 静電的ステアリング（ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃｓｔｅｅｒｉｎｇ）効果を用いた抗体Ｆｃヘテロ二量体分子を作製するための方法
专利摘要:
本発明は、Ｆｃヘテロ二量体タンパク質またはポリペプチドを作製する方法に関する。本発明はまた、ヘテロ二量体を構成する個々のポリペプチド構成要素を含む、Ｆｃヘテロ二量体タンパク質またはポリペプチド自体にも関する。こうしたポリペプチドをコードする核酸、発現ベクター、および宿主細胞。さらに、本発明は、１以上のＦｃヘテロ二量体タンパク質またはポリペプチドを含む薬学的組成物に関する。 公开号:JP2011508604A 申请号:JP2010541564 申请日:2009-01-06 公开日:2011-03-17 发明作者:ウィッテキンド，マイケル；カナン，グナセカラン；ペントニー，マーティン；ヤン，ウェイ 申请人:アムジェン インコーポレイテッド； IPC主号:C12N15-09
专利说明:
[0001] 抗体は、療法分子を開発しようとするものにとって魅力的ないくつかの特性を所持するため、生物薬剤産業内で選択される様式となってきている。特定の構造または細胞をターゲティングする能力とともに、抗体は、そのターゲットをＦｃ受容体細胞仲介性食作用および殺傷に感受性にする（ＲａｇｈａｖａｎおよびＢｊｏｒｋｍａｎ １９９６）。さらに、抗体が、ｐＨ依存方式で、新生児Ｆｃ受容体（ｎｅｏｎａｔａｌ Ｆｃ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ）（ＦｃＲｎ）と相互作用する能力によって、血清半減期が延長される（ＧｈｅｔｉｅおよびＷａｒｄ ２０００）。抗体のこのユニークな特徴のため、Ｆｃ融合分子を操作することによって、血清における療法タンパク質またはペプチドの半減期を延長することが可能になる。] [0002] 抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、およびＩｇＤを含むタンパク質の免疫グロブリンクラスに属する。ヒト血清において最も豊富な免疫グロブリンクラスはＩｇＧであり、その模式的構造を図１に示す（Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｒ １９８１； Ｈｕｂｅｒ １９８４； Ｒｏｕｘ １９９９）。ＩｇＧ構造は、４つの鎖、２つの軽鎖および２つの重鎖を有し；各軽鎖は２つのドメインを有し、そして各重鎖は４つのドメインを有する。抗原結合部位は、Ｆａｂ領域（抗原結合性断片）中に位置し、該領域は、可変軽（ＶＬ）鎖および可変重（ＶＨ）鎖ドメイン、ならびに定常軽（ＬＣ）鎖および定常重（ＣＨ１）鎖ドメインを含有する。重鎖のＣＨ２およびＣＨ３ドメイン領域は、Ｆｃ（結晶化可能断片）と呼ばれる。ＩｇＧ分子は、ヒンジ領域でのジスルフィド結合（−Ｓ−Ｓ−）によって一緒に保持される２つの重鎖および２つの軽鎖を有するヘテロ四量体と見なされうる。ヒンジジスルフィド結合の数は、免疫グロブリンサブクラス間で多様である（ＰａｐａｄｅａおよびＣｈｅｃｋ １９８９）。ＦｃＲｎ結合部位は抗体のＦｃ領域中に位置し（Ｍａｒｔｉｎ， Ｗｅｓｔら ２００１）、そしてしたがって抗体の血清半減期延長特性は、Ｆｃ断片中に保持される。Ｆｃ領域は、単独では、ＣＨ２およびＣＨ３ドメインを含む重鎖のホモ二量体と考えられうる。] 図１ [0003] 特定の例において、抗体のＦｃ部分を含有するがヘテロ二量体を含む分子を生成することが望ましい。Ｆｃヘテロ二量体分子の重要な適用は、二重特異性抗体（ＢｓＡｂ）の生成である。二重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる抗原に対する特異性を有する抗体を指す（ＮｏｌａｎおよびＯ’Ｋｅｎｎｅｄｙ １９９０； ｄｅ Ｌｅｉｊ， Ｍｏｌｅｍａら １９９８； Ｃａｒｔｅｒ ２００１）。両方のＦａｂにおいて同一の配列を持つ代わりに、二重特異性抗体は、２つのＦａｂ中に異なる配列を所持し、したがってＹ型の分子の各アームは、異なる抗原に結合可能である。] [0004] 癌の免疫療法のための二重特異性抗体の使用は、文献中に広範囲に概説されてきている（例えば、ＮｏｌａｎおよびＯ’Ｋｅｎｎｅｄｙ １９９０； ｄｅ Ｌｅｉｊ， Ｍｏｌｅｍａら １９９８； Ｃａｒｔｅｒ ２００１を参照されたい）。２つの異なるエピトープまたは分子に結合する能力を有することによって、ＢｓＡｂは、免疫エフェクター細胞を誘発し、そしてかつ腫瘍ターゲット細胞上の表面抗原に結合する手段を提供する。これは、免疫系を利用して癌細胞を破壊するのを補助する。二重特異性抗体の他の適用は、米国特許第５，７３１，１６８号および第７，１８３，０７６号に広範囲に含まれる。] [0005] ハイブリッドハイブリドーマにおいて、２つの異なるＩｇＧを同時発現することによって、ＢｓＡｂを産生する古典的な方法によって、重鎖および軽鎖の最大１０のありうる組み合わせが導かれる。これは収量を損ない、そして精製を困難にする。Ｃａｒｔｅｒおよび同僚らは、「ノブを穴に（ｋｎｏｂｓ−ｉｎｔｏ−ｈｏｌｅｓ）」戦略を用いて、ヘテロ二量体化のため、重鎖を操作した（Ｒｉｄｇｗａｙ， Ｐｒｅｓｔａら １９９６； Ａｔｗｅｌｌ， Ｒｉｄｇｗａｙら １９９７； Ｍｅｒｃｈａｎｔ， Ｚｈｕら １９９８； Ｃａｒｔｅｒ ２００１）。「ノブを穴に」概念は、元来、隣接するαらせん間のアミノ酸側鎖のパッキングのためのモデルとして、Ｃｒｉｃｋによって提唱された（Ｃｒｉｃｋ １９５２）。カーターおよび同僚らは、より小さいアミノ酸側鎖をより大きいもので置き換えることによって、第一の鎖のＣＨ３ドメイン接合部分（ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）にノブを生成し（例えば、Ｔ３６６Ｙ）；そして、より大きいアミノ酸側鎖をより小さいもので置き換えることによって、第二の鎖のＣＨ３接合部分の並置される位に穴を生成した（例えば、Ｙ４０７Ｔ）。並置される位にノブおよび穴を生成するための基礎は、ノブおよび穴の相互作用がヘテロ二量体形成に有利であり、一方、ノブ−ノブおよび穴−穴相互作用が、それぞれ、立体衝突、および有利な相互作用の欠失のため、ホモ二量体形成を妨害することである。「ノブを穴に」突然変異はまた、ヘテロ二量体形成を増進するため、ＣＨ３ドメイン間ジスルフィド結合操作と組み合わされた（Ｓｏｗｄｈａｍｉｎｉ， Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎら １９８９； Ａｔｗｅｌｌ， Ｒｉｄｇｗａｙら １９９７）。これらの突然変異に加えて、投入ＤＮＡ比もまた、収量を最大にするために多様にされた（Ｍｅｒｃｈａｎｔ， Ｚｈｕら １９９８）。「ノブを穴に」技術は、米国特許第５，７３１，１６８号および第７，１８３，０７６号に開示される。] [0006] 米国特許第５，７３１，１６８号 米国特許第７，１８３，０７６号] 先行技術 [0007] ＲａｇｈａｖａｎおよびＢｊｏｒｋｍａｎ １９９６ ＧｈｅｔｉｅおよびＷａｒｄ ２０００ Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｒ １９８１ Ｈｕｂｅｒ １９８４ Ｒｏｕｘ １９９９ ＰａｐａｄｅａおよびＣｈｅｃｋ １９８９ Ｍａｒｔｉｎ， Ｗｅｓｔら ２００１ ＮｏｌａｎおよびＯ’Ｋｅｎｎｅｄｙ １９９０ ｄｅ Ｌｅｉｊ， Ｍｏｌｅｍａら １９９８ Ｃａｒｔｅｒ ２００１ Ｒｉｄｇｗａｙ， Ｐｒｅｓｔａら １９９６ Ａｔｗｅｌｌ， Ｒｉｄｇｗａｙら １９９７ Ｍｅｒｃｈａｎｔ， Ｚｈｕら １９９８ Ｃｒｉｃｋ １９５２ Ｓｏｗｄｈａｍｉｎｉ， Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎら １９８９] [0008] 本出願は、抗体ドメインの相互作用を改変するための戦略、例えば、ドメインがそれ自体と相互作用する能力、すなわちホモ二量体を形成する能力を減少させるようにＣＨ３ドメインを改変するための戦略を記載する。特に、ＣＨ３−ＣＨ３接合部分を構成する１以上の残基を、相互作用が静電的に不利になるように、荷電アミノ酸で置換する。好ましい態様において、接合部分中の正電荷アミノ酸、例えばリジン、アルギニン、またはヒスチジンを、負電荷アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸で置換する。他の態様において、接合部分中の負電荷アミノ酸を正電荷アミノ酸で置換する。特定の態様において、アミノ酸を、所望の電荷特性を有する非天然アミノ酸で置換する。] [0009] 各ドメインがそれ自体と相互作用する能力を減少させるが、ドメインが互いに相互作用する能力、すなわちヘテロ二量体を形成する能力を増加させるように、ＣＨ３ドメインの対を改変するための戦略を、本明細書にさらに記載する。これは、ホモ二量体形成が静電的に不利であるが、ヘテロ二量体化が静電的に有利であるように、両方のＣＨ３ドメインにおいてＣＨ３−ＣＨ３接合部分を構成する１以上の残基を荷電アミノ酸で置換することによって達成可能である。特定の態様において、各ＣＨ３ドメイン中の荷電アミノ酸を反対の電荷を持つアミノ酸で置換する。例えば、第一のＣＨ３ドメインにおいて、正電荷アミノ酸を負電荷アミノ酸で置換してもよく、そして第二のＣＨ３ドメインにおいて、負電荷アミノ酸を正電荷アミノ酸で置換してもよい。アミノ酸の電荷を逆転させることによって、ホモ二量体形成が減少する。置換が適切にコーディネートされた場合、逆転した電荷は静電的に有利であり、すなわちヘテロ二量体化形成のため、接合部分中に反対の電荷がある。] [0010] 特定の側面において、本発明は、ヘテロ二量体タンパク質を調製する方法を提供する。ヘテロ二量体は、集合して、ヘテロ二量体形成を促進するように操作された接合部分を形成する、第一のＣＨ３含有ポリペプチドおよび第二のＣＨ３含有ポリペプチドを含んでもよい。第一のＣＨ３含有ポリペプチドおよび第二のＣＨ３含有ポリペプチドは、接合部分内に、ホモ二量体形成にとって静電的に不利であるが、ヘテロ二量体形成にとって静電的に有利である、１以上の荷電アミノ酸を含むように操作される。] [0011] こうした方法には、第一および第二のＣＨ３含有ポリペプチドをコードする核酸を含む宿主細胞を、こうしたポリペプチドが細胞によって同時発現されるように培養する工程が含まれてもよい。特定の態様において、第一および第二のＣＨ３含有ポリペプチドは、例えば１：１、１：２、２：１、１：３、３：１、１：４、４：１、１：５、５：１、１：６、６：１、１：７、７：１、１：８、８：１、１：９、９：１、１：１０、１０：１の比で、宿主細胞に提供される。核酸の比を改変すると、ホモ二量体分子に対してヘテロ二量体分子の産生が増加しうると意図される。] [0012] 標準的技術を用いて、宿主細胞培養からヘテロ二量体分子を精製してもよい。例えば、ヘテロ二量体タンパク質がＦｃを含む場合、プロテインＡカラムを用いてタンパク質を精製してもよい。精製技術には、限定されるわけではないが、サイズ排除、イオン交換およびアフィニティに基づくクロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー法、ならびに超遠心が含まれる。] [0013] 特定の態様において、ＣＨ３含有ポリペプチドはＩｇＧＦｃ領域、好ましくは野生型ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域に由来するものを含む。「野生型」ヒトＩｇＧ Ｆｃによって、ヒト集団内に天然に存在するアミノ酸配列を意味する。もちろん、Ｆｃ配列は個体間でわずかに異なりうると同時に、野生型配列に１以上の改変を行い、そしてなお本発明の範囲内にあることも可能である。例えば、Ｆｃ領域は、本発明に関連しないさらなる改変、例えばグリコシル化部位における突然変異、非天然アミノ酸の包含、または「ノブを穴に」突然変異を含有してもよい。] [0014] 特定の態様において、ＣＨ３領域を含有するポリペプチドはＩｇＧ分子であり、そしてＣＨ１およびＣＨ２ドメインをさらに含有する。例示的なヒトＩｇＧ配列は、ＩｇＧ１（例えば、配列番号３； ＣＨ１＝アミノ酸１〜９８、ＣＨ２＝アミノ酸１１１〜２２３、ＣＨ３＝２２４〜３３０）、ＩｇＧ２（例えば、配列番号４； ＣＨ１＝アミノ酸１〜９４、ＣＨ２＝アミノ酸１１１〜２１９、ＣＨ３＝２２０〜３２６）、ＩｇＧ３（例えば、配列番号５； ＣＨ１＝アミノ酸１〜９８、ＣＨ２＝アミノ酸１６１〜２７０、ＣＨ３＝２７１〜３７７）、およびＩｇＧ４（例えば、配列番号６； ＣＨ１＝アミノ酸１〜９８、ＣＨ２＝アミノ酸１１１〜２２０、ＣＨ３＝２２１〜３２７）の定常領域を含む。当業者の間では、ＩｇＧ分子の多様なドメインに対応する正確なアミノ酸の理解に相違がありうる。したがって、上記に要約するドメインのＮ末端またはＣ末端は、１、２、３、４、５、６、７、８、９アミノ酸、伸長または短縮され、または１０アミノ酸さえ、伸長または短縮されうる。また、ドメインを指定するための本明細書に用いる番号付けスキームは、本特許出願の他の部分で用いるＫａｂａｔのＥＵ番号付けスキームとは異なる。例えば、ＩｇＧ１「ＣＨ３＝２２４〜３３０」は、ＥＵ番号付けスキームにおける「ＣＨ３＝３４１〜４４７」に対応する。] [0015] Ｆｃ領域はまた、ＩｇＡ（例えば、配列番号７）、ＩｇＤ（例えば、配列番号８）、ＩｇＥ（例えば、配列番号９）、およびＩｇＭ（例えば、配列番号１０）重鎖の定常領域内でも構成されうる。] [0016] ＣＨ３領域を含有するポリペプチドは抗体重鎖であってもよく、そして宿主細胞は１以上の抗体軽鎖をさらに発現してもよい。１より多い重鎖および軽鎖が同時発現される態様（例えば二価抗体）において、優先的に互いに結合するが、それぞれ、他の軽鎖または重鎖に結合しないように、各重鎖はＣＨ１領域中に突然変異を含んでもよく、そして各軽鎖は定常領域中に突然変異を含んでもよい。好ましい態様において、こうした突然変異は、ＣＨ１領域および軽鎖の定常領域の間の接合部分において、１以上のアミノ酸の電荷を改変することを伴う。] [0017] 本発明の好ましい態様には、限定されるわけではないが、抗体、二重特異性抗体、単一特異性一価抗体、二重特異性マキシボディ（マキシボディはｓｃＦｖ−Ｆｃを指す）、モノボディ、ペプチボディ、二重特異性ペプチボディ、一価ペプチボディ（ヘテロ二量体Ｆｃ分子の１つのアームに融合したペプチド）、および受容体−Ｆｃ融合タンパク質が含まれる。図２を参照されたい。] 図２ [0018] 使用可能な哺乳動物宿主細胞の例には、限定されるわけではないが、ＣＨＯ、２９３、および骨髄腫細胞株が含まれる。宿主細胞はまた、酵母または原核生物、例えば大腸菌（Ｅ． ｃｏｌｉ）であってもよい。] [0019] ヘテロ二量体タンパク質は、療法組成物において特に有用でありうる。特定の態様において、ヘテロ二量体タンパク質は、１以上の薬学的に許容されうる緩衝剤または賦形剤を含む組成物中に配合されてもよい。こうした療法組成物を被験体に投与して、疾患を治療してもよいし、あるいは投与して、疾患を防止するか、または疾患の症状が進行するのを防止してもよい。] 図面の簡単な説明 [0020] ドメインを示したＩｇＧ１抗体の模式図。ＩｇＧ１抗体は、２つの重鎖（より長い長さ）および２つの軽鎖（より短い長さ）を含むＹ型の四量体である。２つの重鎖は、ヒンジ領域で、ジスルフィド結合（−Ｓ−Ｓ−）によってともに連結される。Ｆａｂ−抗原結合性断片、Ｆｃ−結晶化可能断片、ＶＬ−可変軽鎖ドメイン、ＶＨ−可変重鎖ドメイン、ＣＬ−定常（配列変動なし）軽鎖ドメイン、ＣＨ１−定常重鎖ドメイン１、ＣＨ２−定常重鎖ドメイン２、ＣＨ３−定常重鎖ドメイン３。 Ｆｃ−ヘテロ二量体分子を含む態様のいくつかを示す。これらには、二重特異性抗体（２以上の抗原に特異性を有する）から受容体−Ｆｃ融合分子が含まれる。好ましくは、Ｆｃは、Ｆａｂドメインがなくてさえ、ＦｃＲｎ受容体と相互作用する能力を保持し、Ｆｃ重鎖と融合しているタンパク質／ドメインの、より長い血清半減期を導く。ｓｃＦｖ−一本鎖可変断片、Ｐｅｐ．−ペプチボディ、ＡおよびＢは、タンパク質または受容体またはドメインを示す。 ドメイン−ドメイン相互作用に関与する残基を示した、ＣＨ３ドメイン接合部分構造。距離カットオフ法を用いて、接合部分残基を同定した。構造的に保存されそして埋め込まれた（ｂｕｒｉｅｄ）（溶媒アクセス可能表面積＜１０％）残基を球棒モデルで示す。溶媒に曝露されるかまたは構造的に保存されていない残基を、棒提示で示す。分析は、高解像度（１．６５Å）で決定されている、ＩｇＧ１結晶構造（ＰＤＢコード： １Ｌ６Ｘ）に基づく（Ｉｄｕｓｏｇｉｅ， Ｐｒｅｓｔａら ２０００）。 （ａ）ヒトおよび（ｂ）マウス由来のＩｇＧサブクラス配列の比較。ＣＨ３ドメインに対応する重鎖配列のみを示す。星（＊）は、ＩｇＧ１ヒトＦｃ結晶構造（１Ｌ６Ｘ）に基づいて同定されたＣＨ３−ＣＨ３ドメイン相互作用に関与する残基位を示す。長方形で示す位は、ヘテロ二量体形成を増進する突然変異に好ましい残基である。ここで、荷電残基はＩｇＧ間で非常に保存されていることが注目されうる。（ｃ）抗体の他のクラス（ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＤ、およびＩｇＭ）のＣＨ３ドメイン配列比較。（ｂ）および（ｃ）中の接合部分残基位（「＊」によって示される）は、同様に示すＨｕ ＩｇＧ１配列との配列比較に基づいて同定された。（ａ）において、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４由来の配列は、それぞれ、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、および配列番号１４に対応する。（ｂ）において、ヒトＩｇＧ１、マウスＩｇＧ１、マウスＩｇＧ２ａ、マウスＩｇＧ２ｂ、およびマウスＩｇＧ３由来の配列は、それぞれ、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、および配列番号１９に対応する。（ｃ）において、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＡ、ヒトＩｇＥ、ヒトＩｇＤ、およびヒトＩｇＭ由来の配列は、それぞれ、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、および配列番号２４に対応する。 （ａ）ヒトおよび（ｂ）マウス由来のＩｇＧサブクラス配列の比較。ＣＨ３ドメインに対応する重鎖配列のみを示す。星（＊）は、ＩｇＧ１ヒトＦｃ結晶構造（１Ｌ６Ｘ）に基づいて同定されたＣＨ３−ＣＨ３ドメイン相互作用に関与する残基位を示す。長方形で示す位は、ヘテロ二量体形成を増進する突然変異に好ましい残基である。ここで、荷電残基はＩｇＧ間で非常に保存されていることが注目されうる。（ｃ）抗体の他のクラス（ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＤ、およびＩｇＭ）のＣＨ３ドメイン配列比較。（ｂ）および（ｃ）中の接合部分残基位（「＊」によって示される）は、同様に示すＨｕ ＩｇＧ１配列との配列比較に基づいて同定された。（ａ）において、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４由来の配列は、それぞれ、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、および配列番号１４に対応する。（ｂ）において、ヒトＩｇＧ１、マウスＩｇＧ１、マウスＩｇＧ２ａ、マウスＩｇＧ２ｂ、およびマウスＩｇＧ３由来の配列は、それぞれ、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、および配列番号１９に対応する。（ｃ）において、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＡ、ヒトＩｇＥ、ヒトＩｇＤ、およびヒトＩｇＭ由来の配列は、それぞれ、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、および配列番号２４に対応する。 一方のドメインをリボン提示で示し、そしてもう一方のドメインを針金モデルで示す、ＣＨ３ドメインホモ二量体の結晶構造。対の各相互作用が構造中で二回示されることを例示するため、Ｌｙｓ４０９（第二のドメインではＬｙｓ４０９’）およびＡｓｐ３９９（第二のドメインではＡｓｐ３９９’）残基を球棒モデルで示す。これは、ＣＨ３−ＣＨ３ドメイン相互作用に存在する二倍対称のためである。ＰＤＢに寄託される１Ｌ６Ｘ座標を用いてこの図を生成した。 野生型における、およびヘテロ二量体形成を増進し、そしてホモ二量体形成を妨害する例として設計された突然変異体における、静電相互作用を示す図。（ａ）ＷＴの場合、静電相互作用は、ヘテロ二量体およびホモ二量体形成両方に有利であり、これらを等しい可能性で生じる。（ｂ）単一突然変異体（Ｋ４０９Ｅ）の場合、ホモ二量体の一方が両方の相互作用によって阻止され、そして同時に、ヘテロ二量体もまた、相互作用の一方によって阻止される。（ｃ）二重突然変異体の場合、両方の静電相互作用がヘテロ二量体に有利であり、そしてホモ二量体形成に不利である。（ｄ）電荷変化を伴うさらなる突然変異（例えばＫ３６０Ｅ）もまた、ヘテロ二量体およびホモ二量体の形成に対する静電的ステアリング効果を増進するために使用可能であった。 この図は、２つの異なる鎖を同時発現させた際に、静電相互作用を用いて、ホモ二量体に有利であり、そしてヘテロ二量体形成に不利になるようにすることも可能であることを示す。 図（ａ）は、実施例に用いる構築物の模式図を示す。Ｆｃの第一の鎖は、共有結合するマキシボディ（一本鎖可変断片、ｓｃＦｖ）を有し、そしてダミーＦｃと呼ばれる第二の鎖は、付着するいかなるドメインまたは官能性も持たない。（ｂ）ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で予期される相対移動度の図。マキシボディに付着したＦｃ鎖は、ダミーＦｃより高い分子量を有するため、ホモ二量体およびヘテロ二量体は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で異なる移動度を有する。ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上のバンドの厚みを、ヘテロ二量体およびホモ二量体収量の割合の測定値として用いてもよい。野生型を、対照として、そして多様な突然変異によるヘテロ二量体収量に対する相対的改善を監視するために含む。 Ｄ３９９’−−−Ｋ４０９相互作用対に対する突然変異の影響を示す、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析。 Ｄ３９９’Ｋ−−−Ｋ４０９Ｄ対突然変異に加えた電荷残基突然変異（表６に列挙する）のＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析。野生型（最初のレーン）および「ノブを穴に」突然変異（最後のレーン）もまた比較のために示す。ここでは、ダミーＦｃおよびＭ３１５マキシボディの１：２投入ＤＮＡ比を用いた。 突然変異体の特定の組み合わせが、ヘテロ二量体形成の高い選択性を達成することを立証するウェスタンブロット。１：１０，０００でコンジュゲート化されたヤギ抗ヒトＦｃ ＨＲＰを用いて、Ｆｃ分子を検出した。] [0021] 構造に基づく検索アルゴリズム（ＹｅおよびＧｏｄｚｉｋ ２００４）を用いて、タンパク質データバンク（ＰＤＢ）（Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ， Ｋｏｅｔｚｌｅら １９７７）より、Ｆｃ領域に対応する座標を有する総数４８の抗体結晶構造を同定した。同定されたＦｃ結晶構造を調べると、最高解像度で決定された構造が、Ｚ３４Ｃ（ＰＤＢコード： １Ｌ６Ｘ）と呼ばれる、プロテインＡ由来のＢドメインの最小型に結合したＲＩＴＵＸＩＭＡＢのＦｃ断片に対応することが明らかになった。寄託されるＦｃ単量体座標および結晶対称性を用いて、１Ｌ６Ｘの生物学的Ｆｃホモ二量体構造を生成した。２つの方法を用いて、ＣＨ３−ＣＨ３ドメイン相互作用に関与する残基を同定した：（ｉ）距離限界基準によって決定されるような接触および（ｉｉ）溶媒アクセス可能表面積分析。] [0022] 接触に基づく方法にしたがって、その側鎖重原子が、第二の鎖における任意の残基の重原子から、明記する限界より近くに位置する残基として、接合部分残基を定義する。４．５Åの距離限界が好ましいが、接合部分残基を同定するため、より長い距離限界（例えば、５．５Å）もまた使用可能である（ＢａｈａｒおよびＪｅｒｎｉｇａｎ １９９７）。] [0023] 第二の方法は、第二の鎖の存在下および非存在下で、ＣＨ３ドメイン残基の溶媒アクセス可能表面積（ＡＳＡ）を計算することを伴う（ＬｅｅおよびＲｉｃｈａｒｄｓ１９７１）。ＡＳＡにおいて、２つの計算間で相違（＞１Å２）を示す残基が接合部分残基と同定される。どちらの方法も、類似のセットの接合部分残基を同定した。さらに、これらは公表される研究（Ｍｉｌｌｅｒ １９９０）と一致した。] [0024] 表１は、４．５Åの距離限界を用いた、接触基準法に基づいて同定された２４の接合部分残基を列挙する。構造保存に関して、これらの残基をさらに調べた。この目的のため、ＰＤＢから同定される４８のＦｃ結晶構造を重ね合わせて、そして側鎖重原子に関して、標準偏差を計算することによって分析した。残基指定は、ＫａｂａｔのＥＵ番号付けスキームに基づき、これはまた、タンパク質データバンク（ＰＤＢ）の番号付けにも対応する。] [0025] 図３は、構造的に保存された位、埋め込まれた位（％ＡＳＡ≦１０）、および曝露された位（％ＡＳＡ＞１０）（％ＡＳＡは、アミノ酸の標準的ＡＳＡに対する、観察されるＡＳＡの比を指す（ＬｅｅおよびＲｉｃｈａｒｄｓ１９７１））とともに、ＣＨ３ドメイン接合部分を示す。配列比較を通じて、ヒトおよびマウスＩｇＧサブクラス間、ならびに他のＩｇクラス間での接合部分残基の保存もまた調べた（図４）。] 図３ [0026] 表１：第一の鎖（Ａ）におけるＣＨ３ドメイン接合部分残基および第二の鎖（Ｂ）におけるその接触残基のリストａ] [0027] ] [0028] ａ反対に荷電された残基間の相互作用を伴う位を太字で示す。ＣＨ３−ＣＨ３ドメイン相互作用には、２倍の対称性が存在するため、対の各相互作用は、構造中に２回示される（例えば、Ａｓｐ Ａ ３５６−−−Ｌｙｓ Ｂ ４３９’およびＬｙｓ Ａ ４３９−−−Ａｓｐ Ｂ ３５６’；図５）。] 図５ [0029] ｂＡｒｇ３５５およびＬｙｓ３６０位（斜字で示す）は、反対に荷電した残基との相互作用には関与していないが、これらもまた静電的ステアリング効果を増進するために使用可能である。] [0030] 中性ｐＨ（＝７．０）で、ＡｓｐおよびＧｌｕ残基は負に荷電し、そしてＬｙｓ、ＡｒｇおよびＨｉｓは正に荷電する。これらの荷電残基を用いて、ヘテロ二量体形成を促進し、そしてそれと同時にホモ二量体を妨害することも可能である。反対の電荷の間では誘因性の相互作用が起こり、そして同種の電荷の間では反発性の相互作用が起こる。本明細書に提示する方法は、荷電する接合部分残基の部位特異的突然変異誘発を実行することによって、ヘテロ二量体を促進し、そしてホモ二量体を妨害するために、それぞれ、誘因性および反発性の相互作用を利用する。] [0031] 同定されたＣＨ３ドメイン接合部分残基を調べると（表１）、ドメイン−ドメイン相互作用に関与する４つのユニークな電荷残基対が明らかになる（Ａｓｐ３５６−−−Ｌｙｓ４３９’、Ｇｌｕ３５７−−−Ｌｙｓ３７０’、Ｌｙｓ３９２−−−Ａｓｐ３９９’、Ａｓｐ３９９−−−Ｌｙｓ４０９’；第二の鎖における残基番号付けを、ダッシュ’によって示す）。これらの電荷対は、本明細書で用いる結晶構造（１Ｌ６Ｘ）において、電荷−電荷相互作用に必ずしも関与してはおらず、これは結晶構造がタンパク質フォールティング反応経路の最終産物であり、そしてこれが結晶状態での構造を示すためである。本明細書において、静電的ステアリング効果を有するためには、距離限界基準（４．５Å）によって定義されるように、空間中で残基が近くにあれば十分であると仮定する。ＣＨ３−ＣＨ３ドメイン相互作用に２倍の対称性が存在するため、ユニークな相互作用は、各々、構造において２回提示されることにも注目しなければならない（例えば、Ａｓｐ３９９−−−Ｌｙｓ４０９’およびＬｙｓ４０９−−−Ａｓｐ３９９’；図５）。] 図５ [0032] 溶媒アクセス可能性（ＡＳＡ分析）（ＬｅｅおよびＲｉｃｈａｒｄｓ１９７１）の度合いにしたがって、４対をランク付けした。Ｌｙｓ４０９−−−Ａｓｐ３９９’の場合、どちらの残基も構造的に保存されるとともに埋め込まれていた。他の３つの対の場合、パートナーの少なくとも一方が溶媒に曝露されている（％ＡＳＡ＞１０）。したがって、本明細書の実施例のため、部位特異的突然変異誘発にＬｙｓ４０９−−−Ａｓｐ３９９’対を選択した。図６に戦略を図式的に示す。] 図６ [0033] 野生型において、Ｋ４０９−−−Ｄ３９９’相互作用は、ヘテロ二量体およびホモ二量体形成両方に有利である。第一の鎖における電荷極性をスイッチする単一の突然変異（Ｋ４０９Ｅ；正電荷を負電荷に）によって、第一の鎖のホモ二量体の形成に不利な相互作用が導かれる。不利な相互作用は、同じ電荷間（負−−−負；Ｄ３９９−−−Ｋ４０９ＥおよびＫ４０９Ｅ−−−Ｄ３９９）で起こる反発性相互作用のために生じる。第二の鎖における電荷極性をスイッチする同様の突然変異（Ｄ３９９’Ｋ；負電荷を正電荷に）によって、第二の鎖のホモ二量体の形成に不利な相互作用（Ｋ４０９’−−−Ｄ３９９’ＫおよびＤ３９９’Ｋ−−−Ｋ４０９’）が導かれる。しかし同時に、これらの２つの突然変異（Ｋ４０９ＥおよびＤ３９９’Ｋ）は、ヘテロ二量体形成に有利な相互作用（Ｋ４０９Ｅ−−−Ｄ３９９’ＫおよびＤ３９９−−−Ｋ４０９’）を導く。] [0034] ヘテロ二量体形成およびホモ二量体阻止に対する静電的ステアリング効果は、図６ｄに示すようなＡｒｇ３５５およびＬｙｓ３６０などの、第二の鎖において反対に荷電する残基と対を形成してもまたはしなくてもよいさらなる電荷残基の突然変異によってさらに増進されうる。図６に示す突然変異は、例示のみの目的のためのものである。表２は、電荷変化を伴う多くのありうる突然変異を列挙し、そして突然変異を組み合わせて、静電効果を増進することも可能である。] 図６ 図６ｄ [0035] 表２ａ：ヘテロ二量体形成を増進する、いくつかのありうる対電荷残基突然変異のリストａ] [0036] ] [0037] ａ上記の対電荷残基突然変異の組み合わせもまた使用可能である。例えば、Ｌｙｓ４０９−−−Ａｓｐ３９９’相互作用対突然変異を、Ｌｙｓ４３９−−−Ａｓｐ３５６’対突然変異と組み合わせてもよい。] [0038] ｂ正電荷残基のこのリストに、ヒスチジン（Ｈｉｓ）もまた加えてもよいが、設計において、側鎖体積の増加およびｐＨ依存性を考慮に入れるべきである。 表２ｂ：静電的ステアリング効果を増進するためのさらなる単一電荷残基突然変異ａ] [0039] ] [0040] ａこれらの単一残基突然変異を、表２ａの対突然変異と組み合わせて、ヘテロ二量体形成を増進してもよい（図６ｄ）。 各正電荷残基（ＬｙｓおよびＡｒｇ）を２つの負電荷残基（ＡｓｐまたはＧｌｕ）に突然変異させてもよいし、そして逆も可能であり、そしてその結果、本明細書に記載する方法は、多くの組み合わせを提供する。本明細書において、突然変異部位を取り巻く残基および水分子の役割に応じて、異なる組み合わせが四次（ホモ二量体／ヘテロ二量体）構造形成に多様な影響を及ぼすであろうことを述べなければならない。アミノ酸ヒスチジン（Ｈｉｓ）は、中性ｐＨでは正電荷であり、そしてしたがってＨｉｓに対する突然変異もまた意図される。しかし、負電荷残基（ＡｓｐまたはＧｌｕ）をＨｉｓに突然変異させると、側鎖体積が増加し、これが立体問題を引き起こす可能性もある。さらに、ヒスチジン・プロトンドナーおよびアクセプター型は、局所環境に応じる。設計戦略中、これらの問題を考慮に入れなければならない。] 図６ｄ [0041] 接合部分残基は、ヒトおよびマウスＩｇＧサブクラスにおいて非常に保存されているため、静電的ステアリング効果を、ヒトまたはマウスのＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４に適用してもよい。この戦略を拡張して、ＣＨ３ドメイン接合部分で、非荷電残基を修飾して荷電残基にしてもよい。また、電荷残基突然変異を伴う同様の戦略を用いて、２つの異なる重鎖を同時発現する際に、ホモ二量体形成を増進し、そしてヘテロ二量体形成を妨害することも可能である（図７）。] 図７ [0042] 電荷残基突然変異体の安定性を評価するため、ＥＧＡＤソフトウェアを用いて、ＣＨ３−ＣＨ３ドメイン結合自由エネルギーを概算した。計算に用いるパラメーターを最適化することによって、ＰｏｋａｌａおよびＨａｎｄｅｌは、タンパク質−タンパク質複合体形成に対するほぼ４００の突然変異の効果を１．０ｋｃａｌ／ｍｏｌの誤差以内で予測可能であった（ＰｏｋａｌａおよびＨａｎｄｅｌ ２００５）。ＥＧＡＤを用いて、ＣＨ３ドメイン接合部分で作製される多様な突然変異の結合自由エネルギーを大まかに比較した。] [0043] 表３は、接合部分電荷残基突然変異体に関して計算した結合自由エネルギー（ΔΔＧ）を列挙する。突然変異体の結合自由エネルギーは、ΔΔＧｍｕｔ＝μ（ΔＧｍｕｔ−ΔＧｗｔ）と定義される。式中、μ（一般的に＝０．１）は、実験エネルギーと比較した際、結合アフィニティにおける予測される変化が１の傾斜を有するように標準化するのに用いる倍率である（ＰｏｋａｌａおよびＨａｎｄｅｌ ２００５）。解離の自由エネルギー（ΔＧ）は、複合体（ΔＧ結合）および遊離状態（ΔＧ遊離）の間のエネルギー相違と定義される。この比較は、荷電残基突然変異が、「ノブを穴に」突然変異に比較して、はるかにより低い度合いで安定性に影響を及ぼすことを示す。比較のため、野生型および「ノブを穴に」突然変異体に関して報告される融点を提供する。ＣＨ３ドメイン構築物のみを用いて、Ｃａｒｔｅｒおよび同僚らが融点を測定した（Ａｔｗｅｌｌ， Ｒｉｄｇｗａｙら １９９７）。「ノブを穴に」突然変異体に関しては、示差走査熱量測定実験において、エンタルピーの減少もまた観察された。] [0044] 表３：ＥＧＡＤプログラムを用いて計算された、ヘテロ二量体形成を増進するために設計された多様な突然変異体に関するＣＨ３−ＣＨ３ドメイン結合自由エネルギー（ＰｏｋａｌａおよびＨａｎｄｅｌ ２００５）ａ] [0045] ] [0046] ａ結合自由エネルギー計算に関して、すべてのありうる電荷−電荷対を考慮したわけではなかった。野生型を比較のために列挙する。ΔＧは、複合体および遊離状態の間のエネルギー相違と定義される。突然変異体の結合自由エネルギー（ΔΔＧｍｕｔ）は、突然変異体（ΔＧｍｕｔ）および野生型（ΔＧＷＴ）自由エネルギー間の相違と定義される。] [0047] 図２は、二重特異性抗体からヘテロ二量体受容体複合体までの、Ｆｃヘテロ二量体分子を含むいくつかの態様を示す。ヘテロ二量体Ｆｃ分子の２つの重鎖を、異なる官能性を有するタンパク質および／またはドメインと融合させてもよい。例えば、異なる抗原に結合するＦａｂを融合させると、二重特異性抗体（ＢｓＡｂ）が導かれる。２つの異なる一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ；柔軟なペプチドリンカーによって連結される可変軽鎖および重鎖）ドメインを融合させると、二重特異性マキシボディが導かれるであろう。さらに、機能的理由のために相互作用するドメインまたはタンパク質もまた、機能アッセイを発展させる目的のため、または療法的使用のため、ヘテロ二量体Ｆｃと融合させてもよい。例えば、造血受容体ファミリーにおいて、ｇｐ１３０は、白血病阻害因子受容体（ＬＩＦＲ）などの他の受容体と相互作用することが知られる。ｇｐ１３０の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）をＦｃの第一の重鎖に融合させてもよく、そしてＬＩＦＲのＥＣＤを第二のＦｃ重鎖に融合させてもよく、これらは、生物学的状態を模倣する可能性がある、ｇｐ１３０−ＬＩＦＲ複合体の形成を導くであろう。ＦｃＲｎ結合部位はＦｃ領域中に位置するため、Ｆｃ融合分子は、延長された血清半減期を有する可能性があり、これは、ロイシンジッパー融合タンパク質などの他のヘテロ二量体分子と、Ｆｃヘテロ二量体分子を区別する特徴である（Ｌｉｕ， Ｃａｄｅｒａｓら ２００１）。Ｆｃヘテロ二量体の２つの重鎖に、異なる官能性を付着させることは本質的ではない。モノボディもまた、生成してもよい（図２）。] 図２ [0048] 特定の態様において、例えば二重特異性抗体を産生する際、多数の異なる軽鎖を、多数の異なる重鎖とともに同時発現してもよい。適切な重鎖に対する各軽鎖の結合の忠実性を増加させ、それによって抗体「アーム」の特異性を維持するため、１以上の重鎖のＣＨ１ドメインおよび１以上の軽鎖の定常領域を、二量体化に有利であるように操作してもよい。好ましくは、ＣＨ３ドメインに関して上述するものと類似の静電的ステアリング技術を用いて、これを達成する。] [0049] タンパク質データバンク（ＰＤＢ）寄託コード１Ｎ０Ｘに対応するカッパ軽鎖配列（配列番号２５）および（ＰＤＢ）寄託コード７ＦＡＢに対応するラムダ軽鎖（配列番号２６）と、ＩｇＧ１のＣＨ１ドメインに対応する重鎖配列（配列番号２７）の相互作用を分析した。接合部分内のラムダ軽鎖−重鎖の接触を、表４に示す。] [0050] 表４：ラムダ軽鎖接合部分残基および重鎖におけるその接触残基のリストａ] [0051] ] [0052] ａ４．５Å距離限界基準を用いて、接触残基を同定した。軽鎖および重鎖番号付けスキームは、寄託される座標ファイル中のものに対応する（ＰＤＢコード： ７ＦＡＢ）。 接合部分内のカッパ軽鎖−重鎖接触を表５に示す。] [0053] 表５：カッパ軽鎖接合部分残基および重鎖におけるその接触残基のリストａ] [0054] ] [0055] ａ４．５Å距離限界基準を用いて、接触残基を同定した。軽鎖番号付けスキームは、寄託される座標ファイル中のものに対応する（ＰＤＢコード： １Ｎ０Ｘ）。重鎖番号付けスキームは、表４におけるものに対応する。] [0056] 特定の態様において、ラムダ鎖のＬｙｓ１２５を負電荷アミノ酸に突然変異させて、そして重鎖においてＡｓｐ１４８で対応する突然変異を作製して、残基を正電荷アミノ酸に変化させる。あるいは、またはさらに、ラムダ鎖のＧｌｕ１１９を正電荷アミノ酸に突然変異させて、対応する突然変異を重鎖においてＬｙｓ２１３で作製し、この残基を負電荷アミノ酸に変化させる。] [0057] 軽鎖−重鎖相互作用の分析によって、特定の軽鎖および重鎖対の結合を増進させるため、電荷対を配列内に導入してもよい位が明らかになった。これらの位には、ラムダのＴｈｒ１１２および重鎖のＡｌａ１４１、ラムダのＧｌｕ１５６および重鎖のＳｅｒ１７６、ならびにラムダのＳｅｒ１７１および重鎖のＳｅｒ１８３、ならびに表４および表５に太字で示す他の位が含まれる。] [0058] 実施例１ 本実施例は、静電的ステアリング効果を用いて、ホモ二量体化を不利にしつつ、ヘテロ二量体化を有利にするように、ＣＨ３ドメインを操作可能であることを立証する。ＣＨ３ドメイン接合部分に電荷残基突然変異を有する、図８（ａ）に示すようなマキシボディ−ダミーＦｃ構築物を作製した。ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動を通じて、ホモ二量体およびヘテロ二量体収量の形成を評価した。マキシボディは、ダミーＦｃに比較して、より高い分子量を有するため、ヘテロ二量体（マキシボディ−ダミーＦｃ）およびホモ二量体（マキシボディ−マキシボディおよびダミーＦｃ−ダミーＦｃ）は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で異なる移動度を有し、これによって、多様な対形成の同定が容易になる（図８（ｂ））。] 図８ [0059] 慣用的ハイブリドーマ融合を通じて、Ｍ３１５と称されるラット抗マウスＮＫＧ２Ｄ抗体を生成し、そして先に記載する方法（Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ， Ｎｏｒｒｉｓら １９９６）を用い、可変重鎖（ＶＨ）および可変軽鎖（ＶＬ）をコードするＤＮＡ配列を用いて、Ｍ３１５ｓｃＦｖ−Ｆｃを構築した。] [0060] Ｍ３１５ｓｃＦｖ−Ｆｃ（配列番号１）およびｈｕＩｇＧ１Ｆｃ（配列番号２）の配列をｐＴＴ５哺乳動物発現ベクター内にクローニングして、そして２つの構築物を用いて、２９３−６Ｅ細胞を同時トランスフェクションして、Ｆｃホモ二量体およびｓｃＦｖ−Ｆｃホモ二量体に比較したＦｃ／ｓｃＦｖ−Ｆｃヘテロ二量体の形成を評価した。] [0061] ] [0062] ヒトＩｇＧ１Ｆｃ（ダミー）またはＭ３１５ｓｃＦｖ−Ｆｃ（ｍｘｂ）構築物いずれか上の、計算分析を通じて同定されたＣＨ３領域中の電荷残基対を、逆の電荷極性のアミノ酸に変化させた。ＳｔｒａｔａｇｅｎｅのＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ（登録商標）突然変異誘発キットを用いて、表６に列挙する突然変異を生成し、そしてＤＮＡ配列決定によって検証した。野生型残基、その後、結晶構造（ＰＤＢコード： １Ｌ６Ｘ）番号付けスキームと一致するＫａｂａｔ番号付け系（Ｋａｂａｔら， Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， Ｍｄ．， 第５版， ［１９９１］）を用いた位、そして次いで一文字暗号で示す置換残基によって、突然変異を示す。これらの２つの構築物中で用いるＦｃ配列は、ヒトＩｇＧ１非（ａ）アロタイプに由来し、これは３５６位でＧｌｕおよび３５８位でＭｅｔを有する。結晶構造由来のＣＨ３配列は異なるＩｇＧ１アロタイプ由来であり、これは３５６位でＡｓｐおよび３６８位でＬｅｕを有する。] [0063] 表６：電荷残基突然変異のリスト] [0064] ] [0065] ＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅＴＭ２０００試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて、ヒト胎児性腎臓細胞株２９３−６Ｅ内にＤＮＡをトランスフェクションした。細胞培養上清をトランスフェクションの３〜４日後に採取し、そして非還元条件下でＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上で分析した。次いで、ゲルをニトロセルロース膜にトランスファーし、そしてペルオキシダーゼ・コンジュゲート化ヤギ抗ヒトＩｇＧ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いたウェスタン分析に供し、そして結果を図１０に示す。] 図１０ [0066] ダミーＦｃと一緒にＭ３１５ｓｃＦｖ−Ｆｃ（ｍｘｂ）の発現ベクターを同時トランスフェクションすると、ｓｃＦｖ−Ｆｃ／Ｆｃヘテロ二量体ならびにｓｃＦｖ−Ｆｃホモ二量体およびＦｃホモ二量体の形成が生じた。ｓｃＦｖ−Ｆｃホモ二量体およびＦｃホモ二量体に対するｓｃＦｖ−Ｆｃ／Ｆｃヘテロ二量体の比は、野生型ＣＨ３配列を用いると、１：１：１に近い。] [0067] ダミーＦｃ上に１つの電荷対突然変異Ｋ４０９Ｄを、そしてＭ３１５マキシボディ上にＤ３９９’Ｋを導入すると、ｓｃＦｖ−Ｆｃホモ二量体ならびにＦｃホモ二量体に対するｓｃＦｖ−Ｆｃ／Ｆｃヘテロ二量体の比が有意に増加した。Ｋ４０９Ｄ／Ｄ３９９’Ｒ、Ｋ４０９Ｅ／Ｄ３９９’ＫおよびＫ４０９Ｅ／Ｄ３９９’Ｒなどの他の突然変異体に関してもまた、ヘテロ二量体形成の類似の増進が観察され（図９）、Ｆｃヘテロ二量体の形成のため、電荷極性相補性が重要であることがさらに強調される。（この研究で用いたこの野生型Ｍ３１５ｓｃＦｖ−Ｆｃ構築物は、Ｆｃのカルボキシル末端で余分なタグを有し、したがってＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上でより遅く移動する。） Ｋ４０９近くに位置する電荷残基、例えばＫ３６０およびＫ３９２で、さらなる突然変異を導入した際、ヘテロ二量体形成のさらなる増加が観察された（図１０）。例えば、ダミーＦｃ上のＫ４０９Ｄ；Ｋ３９２ＤとＭ３１５マキシボディ上のＤ３９９’Ｋを組み合わせると、ホモ二量体に対するヘテロ二量体の比の増加が示され、これはおそらくＦｃホモ二量体の破壊のためである。Ｆｃ単量体のサイズに対応する２５ＫＤのバンドが、Ｋ４０９Ｄ；Ｋ３９２ＤダミーＦｃを用いたすべてのトランスフェクション上で検出された（データ未提示）。Ｍ３１５マキシボディのＤ３９９’Ｋ変異体に加えてＤ３５６’ＫまたはＤ３５７’Ｋなどの別の突然変異を付加すると、さらなる改善が示された。ダミーＦｃ上のＫ４０９Ｄ；Ｋ３９２ＤとＭ３１５マキシボディ上のＤ３９９’Ｋ；Ｄ３５６’Ｋを組み合わせると、ヘテロ二量体がほぼ排他的に形成された。Ｋ４０９Ｄ；Ｋ３９２Ｄ／Ｄ３９９’Ｋ；Ｄ３５７’ＫおよびＫ４０９Ｄ；Ｋ３７０Ｄ／Ｄ３９９’Ｋ；Ｄ３５７’Ｋなどの他の組み合わせもまた、Ｋ４０９Ｄ／Ｄ３９９’Ｋ変異体より有意な改善を提供した。] 図１０ 図９ [0068] 表７：図１０に示すＳＤＳ−ＰＡＧＥのホモ二量体およびヘテロ二量体収量パーセントの定量化ａ] 図１０ [0069] ] [0070] ａＮＤは、密度に基づく分析において検出不能であることを示す。 実施例２ 本実施例は、特定の三重電荷対突然変異が、単独で発現された場合にホモ二量体を形成不能であるが、同時発現された場合にヘテロ二量体を形成可能であったことを立証する。実施例１に記載するように、突然変異体を作製し、そして細胞をトランスフェクションした。構築物を同時トランスフェクションする際には、１：１のプラスミド比を用いた。結果を図１１に示す。ヤギ抗ヒトＦｃ ＨＲＰコンジュゲート化抗体を用いたウェスタンブロットによって、ヘテロ二量体およびホモ二量体を検出した。興味深いことに、正電荷残基を負電荷残基に変化させた（Ｋ４０９Ｄ、Ｋ３９２Ｄ、Ｋ３７０ＤまたはＫ４０９Ｄ、Ｋ３９２Ｄ、Ｋ４３９Ｄ）三重突然変異を有するＦｃ含有分子は、単独で発現させた際、検出不能であった。同様に、負電荷残基を正電荷残基に変化させた（Ｄ３９９Ｋ、Ｅ３５６Ｋ、Ｅ３５７Ｋ）三重突然変異を有するＦｃ含有分子は、単独で発現させた際、検出不能であった。しかし、反対の電荷極性の突然変異を有するＦｃ含有分子と同時発現させると、ヘテロ二量体のみが検出された。] 図１１ [0071] 本発明の出願全体で、単数形の用語の使用は、適切な場合、それぞれの用語の複数での使用を暗示することも可能であり、そして逆も可能である。] [0072] ] [0073] ] 実施例 [0074] ]
权利要求:
請求項1 集合して、ヘテロ二量体形成を促進するように操作された接合部分（ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）を形成する、第一のＣＨ３含有ポリペプチドおよび第二のＣＨ３含有ポリペプチドを含むヘテロ二量体タンパク質を調製する方法であって、前記の第一のＣＨ３含有ポリペプチドおよび前記の第二のＣＨ３含有ポリペプチドが、接合部分内に、ホモ二量体形成にとって静電的に不利であるが、ヘテロ二量体形成にとって静電的に有利である、１以上の荷電アミノ酸を含み：（ａ）第一のＣＨ３含有ポリペプチドをコードする核酸および第二のＣＨ３含有ポリペプチドを含む核酸を含む宿主細胞を培養し、ここで培養された宿主細胞が第一および第二のＣＨ３含有ポリペプチドを発現し；そして（ｂ）宿主細胞培養からヘテロ二量体タンパク質を回収する工程を含む、前記方法。 請求項2 ヘテロ二量体タンパク質がＦｃ領域を含む、請求項１の方法。 請求項3 Ｆｃ領域がＩｇＧＦｃ領域を含む、請求項２の方法。 請求項4 ＩｇＧＦｃ領域がヒトＩｇＧＦｃ領域を含む、請求項３の方法。 請求項5 ヒトＩｇＧ領域がＩｇＧ１Ｆｃ領域を含む、請求項４の方法。 請求項6 ＩｇＧ領域がＩｇＧ２Ｆｃ領域を含む、請求項４の方法。 請求項7 ＩｇＧ領域がＩｇＧ３Ｆｃ領域を含む、請求項４の方法。 請求項8 ＩｇＧ領域がＩｇＧ４Ｆｃ領域を含む、請求項４の方法。 請求項9 Ｆｃ領域が、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＤ、またはＩｇＭＦｃ領域を含む、請求項２の方法。 請求項10 野生型ヒトＩｇＧ配列中の１以上の正電荷アミノ酸が１以上の負電荷アミノ酸で置き換えられるように、第一のＣＨ３含有ポリペプチドまたは第二のＣＨ３含有ポリペプチドが、野生型ヒトＩｇＧと異なるポリペプチド配列を含む、請求項４の方法。 請求項11 正電荷アミノ酸が、リジン、ヒスチジン、およびアルギニンからなる群より選択される、請求項１０の方法。 請求項12 負電荷アミノ酸が、アスパラギン酸およびグルタミン酸からなる群より選択される、請求項１０の方法。 請求項13 野生型ヒトＩｇＧ配列中の１以上の負電荷アミノ酸が１以上の正電荷アミノ酸で置き換えられるように、第一のＣＨ３含有ポリペプチドまたは第二のＣＨ３含有ポリペプチドが、野生型ヒトＩｇＧと異なるポリペプチド配列を含む、請求項１０の方法。 請求項14 正電荷アミノ酸が、リジン、ヒスチジン、およびアルギニンからなる群より選択される、請求項１３の方法。 請求項15 負電荷アミノ酸が、アスパラギン酸およびグルタミン酸からなる群より選択される、請求項１３の方法。 請求項16 野生型ヒトＩｇＧ１配列中の１以上の正電荷アミノ酸が１以上の負電荷アミノ酸で置き換えられるように、ＩｇＧ１Ｆｃが、野生型ヒトＩｇＧ１と異なるポリペプチド配列を有する第一のＣＨ３含有ポリペプチドまたは第二のＣＨ３含有ポリペプチドを含む、請求項５の方法。 請求項17 第一のＣＨ３含有ポリペプチドが負電荷アミノ酸でのリジンの置換を含む、請求項１６の方法。 請求項18 リジンが、Ｌｙｓ４０９、Ｌｙｓ３９２、Ｌｙｓ４３９、およびＬｙｓ３７０からなる群より選択される、請求項１７の方法。 請求項19 野生型ヒトＩｇＧ１配列中の１以上の負電荷アミノ酸が１以上の正電荷アミノ酸で置き換えられるように、ＩｇＧ１Ｆｃが、野生型ヒトＩｇＧ１と異なるポリペプチド配列を有する第一のＣＨ３含有ポリペプチドまたは第二のＣＨ３含有ポリペプチドを含む、請求項５の方法。 請求項20 第一のＣＨ３含有ポリペプチドが正電荷アミノ酸でのアスパラギン酸の置換を含む、請求項１９の方法。 請求項21 アスパラギン酸が、Ａｓｐ３９９およびＡｓｐ３５６からなる群より選択される、請求項２０の方法。 請求項22 第一のＣＨ３含有ポリペプチドが正電荷アミノ酸でのグルタミン酸の置換を含む、請求項１９の方法。 請求項23 グルタミン酸がＧｌｕ３５７である、請求項２２の方法。 請求項24 第一のＣＨ３含有ポリペプチドが負電荷アミノ酸でのＬｙｓ４０９の置換を含み、そして第二のＣＨ３含有ポリペプチドが、正電荷アミノ酸でのＡｓｐ３９９、Ａｓｐ３５６、またはＧｌｕ３５７の置換を含む、請求項１８の方法。 請求項25 第一のＣＨ３含有ポリペプチドが負電荷アミノ酸でのＬｙｓ３９２の置換を含み、そして第二のＣＨ３含有ポリペプチドが、正電荷アミノ酸でのＡｓｐ３９９、Ａｓｐ３５６、またはＧｌｕ３５７の置換を含む、請求項１８の方法。 請求項26 第一のＣＨ３含有ポリペプチドが負電荷アミノ酸でのＬｙｓ４３９の置換を含み、そして第二のＣＨ３含有ポリペプチドが、正電荷アミノ酸でのＡｓｐ３９９、Ａｓｐ３５６、またはＧｌｕ３５７の置換を含む、請求項１８の方法。 請求項27 第一のＣＨ３含有ポリペプチドが負電荷アミノ酸でのＬｙｓ３７０の置換を含み、そして第二のＣＨ３含有ポリペプチドが、正電荷アミノ酸でのＡｓｐ３９９、Ａｓｐ３５６、またはＧｌｕ３５７の置換を含む、請求項１８の方法。 請求項28 第一のＣＨ３含有ポリペプチドが正電荷アミノ酸でのＡｓｐ３９９の置換を含み、そして第二のＣＨ３含有ポリペプチドが、負電荷アミノ酸でのＬｙｓ４０９、Ｌｙｓ４３９、Ｌｙｓ３７０、またはＬｙｓ３９２の置換を含む、請求項２０の方法。 請求項29 第一のＣＨ３含有ポリペプチドが正電荷アミノ酸でのＡｓｐ３５６の置換を含み、そして第二のＣＨ３含有ポリペプチドが、負電荷アミノ酸でのＬｙｓ４０９、Ｌｙｓ４３９、Ｌｙｓ３７０、またはＬｙｓ３９２の置換を含む、請求項２０の方法。 請求項30 第一のＣＨ３含有ポリペプチドが正電荷アミノ酸でのＧｌｕ３５７の置換を含み、そして第二のＣＨ３含有ポリペプチドが、負電荷アミノ酸でのＬｙｓ４０９、Ｌｙｓ４３９、Ｌｙｓ３７０、またはＬｙｓ３９２の置換を含む、請求項２３の方法。 請求項31 第一のＣＨ３含有ポリペプチドが抗体重鎖である、請求項１の方法。 請求項32 第二のＣＨ３含有ポリペプチドが抗体重鎖である、請求項１の方法。 請求項33 宿主細胞が１以上の抗体軽鎖を発現する、請求項１の方法。 請求項34 ヘテロ二量体タンパク質が、抗体、二重特異性抗体、単一特異性一価抗体、二重特異性マキシボディ、モノボディ、ペプチボディ、二重特異性ペプチボディ、一価ペプチボディ、および受容体融合タンパク質からなる群より選択される、請求項１の方法。 請求項35 第一のＣＨ３含有ポリペプチドをコードする核酸および第二のＣＨ３含有ポリペプチドを含む核酸を含む宿主細胞であって、第一のＣＨ３含有ポリペプチドおよび第二のＣＨ３含有ポリペプチドが集合して、ヘテロ二量体形成を促進するように操作された接合部分を形成し、そして前記の第一のＣＨ３含有ポリペプチドおよび前記の第二のＣＨ３含有ポリペプチドが、接合部分内に、ホモ二量体形成にとって静電的に不利であるが、ヘテロ二量体形成にとって静電的に有利である、１以上の荷電アミノ酸を含む、前記宿主細胞。 請求項36 第一のＣＨ３含有ポリペプチドをコードする核酸および第二のＣＨ３含有ポリペプチドを含む核酸を含む組成物であって、第一のＣＨ３含有ポリペプチドおよび第二のＣＨ３含有ポリペプチドが集合して、ヘテロ二量体形成を促進するように操作された接合部分を形成し、そして前記の第一のＣＨ３含有ポリペプチドおよび前記の第二のＣＨ３含有ポリペプチドが、接合部分内に、ホモ二量体形成にとって静電的に不利であるが、ヘテロ二量体形成にとって静電的に有利である、１以上の荷電アミノ酸を含む、前記組成物。 請求項37 集合して、ヘテロ二量体形成を促進するように操作された接合部分を形成する、第一のＣＨ３含有ポリペプチドおよび第二のＣＨ３含有ポリペプチドを含むヘテロ二量体タンパク質であって、前記の第一のＣＨ３含有ポリペプチドおよび前記の第二のＣＨ３含有ポリペプチドが、接合部分内に、ホモ二量体形成にとって静電的に不利であるが、ヘテロ二量体形成にとって静電的に有利である、１以上の荷電アミノ酸を含む、前記ヘテロ二量体タンパク質。 請求項38 Ｆｃ領域を含む、請求項３７のヘテロ二量体タンパク質。 請求項39 Ｆｃ領域がＩｇＧＦｃ領域を含む、請求項３８のヘテロ二量体タンパク質。 請求項40 ＩｇＧＦｃ領域がヒトＩｇＧＦｃ領域を含む、請求項３９のヘテロ二量体タンパク質。 請求項41 ヒトＩｇＧ領域がＩｇＧ１Ｆｃ領域を含む、請求項４０のヘテロ二量体タンパク質。 請求項42 ＩｇＧ領域がＩｇＧ２Ｆｃ領域を含む、請求項４０のヘテロ二量体タンパク質。 請求項43 ＩｇＧ領域がＩｇＧ３Ｆｃ領域を含む、請求項４０のヘテロ二量体タンパク質。 請求項44 ＩｇＧ領域がＩｇＧ４Ｆｃ領域を含む、請求項４０のヘテロ二量体タンパク質。 請求項45 Ｆｃ領域が、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＤ、またはＩｇＭＦｃ領域を含む、請求項３８のヘテロ二量体タンパク質。 請求項46 野生型ヒトＩｇＧ配列中の１以上の正電荷アミノ酸が１以上の負電荷アミノ酸で置き換えられるように、第一のＣＨ３含有ポリペプチドまたは第二のＣＨ３含有ポリペプチドが、野生型ヒトＩｇＧと異なるポリペプチド配列を含む、請求項４０のヘテロ二量体タンパク質。 請求項47 正電荷アミノ酸が、リジン、ヒスチジン、およびアルギニンからなる群より選択される、請求項４６のヘテロ二量体タンパク質。 請求項48 負電荷アミノ酸が、アスパラギン酸およびグルタミン酸からなる群より選択される、請求項４６のヘテロ二量体タンパク質。 請求項49 野生型ヒトＩｇＧ配列中の１以上の負電荷アミノ酸が１以上の正電荷アミノ酸で置き換えられるように、第一のＣＨ３含有ポリペプチドまたは第二のＣＨ３含有ポリペプチドが、野生型ヒトＩｇＧと異なるポリペプチド配列を含む、請求項４６のヘテロ二量体タンパク質。 請求項50 正電荷アミノ酸が、リジン、ヒスチジン、およびアルギニンからなる群より選択される、請求項４９のヘテロ二量体タンパク質。 請求項51 負電荷アミノ酸が、アスパラギン酸およびグルタミン酸からなる群より選択される、請求項４９のヘテロ二量体タンパク質。 請求項52 野生型ヒトＩｇＧ１配列中の１以上の正電荷アミノ酸が１以上の負電荷アミノ酸で置き換えられるように、ＩｇＧ１Ｆｃが、野生型ヒトＩｇＧ１と異なるポリペプチド配列を有する第一のＣＨ３含有ポリペプチドまたは第二のＣＨ３含有ポリペプチドを含む、請求項４１のヘテロ二量体タンパク質。 請求項53 第一のＣＨ３含有ポリペプチドが負電荷アミノ酸でのリジンの置換を含む、請求項５２のヘテロ二量体タンパク質。 請求項54 リジンが、Ｌｙｓ４０９、Ｌｙｓ３９２、Ｌｙｓ４３９、およびＬｙｓ３７０からなる群より選択される、請求項５３のヘテロ二量体タンパク質。 請求項55 野生型ヒトＩｇＧ１配列中の１以上の負電荷アミノ酸が１以上の正電荷アミノ酸で置き換えられるように、ＩｇＧ１Ｆｃが、野生型ヒトＩｇＧ１と異なるポリペプチド配列を有する第一のＣＨ３含有ポリペプチドまたは第二のＣＨ３含有ポリペプチドを含む、請求項４１のヘテロ二量体タンパク質。 請求項56 第一のＣＨ３含有ポリペプチドが正電荷アミノ酸でのアスパラギン酸の置換を含む、請求項５５のヘテロ二量体タンパク質。 請求項57 アスパラギン酸が、Ａｓｐ３９９およびＡｓｐ３５６からなる群より選択される、請求項５６のヘテロ二量体タンパク質。 請求項58 第一のＣＨ３含有ポリペプチドが正電荷アミノ酸でのグルタミン酸の置換を含む、請求項５５のヘテロ二量体タンパク質。 請求項59 グルタミン酸がＧｌｕ３５７である、請求項５８のヘテロ二量体タンパク質。 請求項60 第一のＣＨ３含有ポリペプチドが負電荷アミノ酸でのＬｙｓ４０９の置換を含み、そして第二のＣＨ３含有ポリペプチドが、正電荷アミノ酸でのＡｓｐ３９９、Ａｓｐ３５６、またはＧｌｕ３５７の置換を含む、請求項５４のヘテロ二量体タンパク質。 請求項61 第一のＣＨ３含有ポリペプチドが負電荷アミノ酸でのＬｙｓ３９２の置換を含み、そして第二のＣＨ３含有ポリペプチドが、正電荷アミノ酸でのＡｓｐ３９９、Ａｓｐ３５６、またはＧｌｕ３５７の置換を含む、請求項５４のヘテロ二量体タンパク質。 請求項62 第一のＣＨ３含有ポリペプチドが負電荷アミノ酸でのＬｙｓ４３９の置換を含み、そして第二のＣＨ３含有ポリペプチドが、正電荷アミノ酸でのＡｓｐ３９９、Ａｓｐ３５６、またはＧｌｕ３５７の置換を含む、請求項５４のヘテロ二量体タンパク質。 請求項63 第一のＣＨ３含有ポリペプチドが負電荷アミノ酸でのＬｙｓ３７０の置換を含み、そして第二のＣＨ３含有ポリペプチドが、正電荷アミノ酸でのＡｓｐ３９９、Ａｓｐ３５６、またはＧｌｕ３５７の置換を含む、請求項５４のヘテロ二量体タンパク質。 請求項64 第一のＣＨ３含有ポリペプチドが正電荷アミノ酸でのＡｓｐ３９９の置換を含み、そして第二のＣＨ３含有ポリペプチドが、負電荷アミノ酸でのＬｙｓ４０９、Ｌｙｓ４３９、Ｌｙｓ３７０、またはＬｙｓ３９２の置換を含む、請求項５７のヘテロ二量体タンパク質。 請求項65 第一のＣＨ３含有ポリペプチドが正電荷アミノ酸でのＡｓｐ３５６の置換を含み、そして第二のＣＨ３含有ポリペプチドが、負電荷アミノ酸でのＬｙｓ４０９、Ｌｙｓ４３９、Ｌｙｓ３７０、またはＬｙｓ３９２の置換を含む、請求項５７のヘテロ二量体タンパク質。 請求項66 第一のＣＨ３含有ポリペプチドが正電荷アミノ酸でのＧｌｕ３５７の置換を含み、そして第二のＣＨ３含有ポリペプチドが、負電荷アミノ酸でのＬｙｓ４０９、Ｌｙｓ４３９、Ｌｙｓ３７０、またはＬｙｓ３９２の置換を含む、請求項５９のヘテロ二量体タンパク質。 請求項67 第一のＣＨ３含有ポリペプチドが抗体重鎖である、請求項３７のヘテロ二量体タンパク質。 請求項68 第二のＣＨ３含有ポリペプチドが抗体重鎖である、請求項３７のヘテロ二量体タンパク質。 請求項69 ヘテロ二量体タンパク質が１以上の抗体軽鎖をさらに含む、請求項３７のヘテロ二量体タンパク質。 請求項70 抗体、二重特異性抗体、単一特異性一価抗体、二重特異性マキシボディ、モノボディ、ペプチボディ、二重特異性ペプチボディ、一価ペプチボディ、および受容体融合タンパク質からなる群より選択される、請求項３７のヘテロ二量体タンパク質。 請求項71 抗体のＣＨ３領域を含むポリペプチドであって、野生型ＣＨ３中の１以上の正電荷アミノ酸が１以上の負電荷アミノ酸で置き換えられるように、ＣＨ３領域が、野生型ＣＨ３領域と異なるポリペプチド配列を含み、野生型ＣＨ３領域を含むポリペプチドに比較して、ホモ二量体を形成する能力が減少している、前記ポリペプチド。 請求項72 抗体のＣＨ３領域を含むポリペプチドであって、野生型ＣＨ３中の１以上の負電荷アミノ酸が１以上の正電荷アミノ酸で置き換えられるように、ＣＨ３領域が、野生型ＣＨ３領域と異なるポリペプチド配列を含み、野生型ＣＨ３領域を含むポリペプチドに比較して、ホモ二量体を形成する能力が減少している、前記ポリペプチド。 請求項73 ＣＨ２領域をさらに含む、請求項７１のポリペプチド。 請求項74 ＣＨ２領域をさらに含む、請求項７２のポリペプチド。 請求項75 抗体重鎖を含む、請求項７３のポリペプチド。 請求項76 抗体重鎖を含む、請求項７４のポリペプチド。 請求項77 請求項７５のポリペプチドを含む抗体。 請求項78 請求項７６のポリペプチドを含む抗体。 請求項79 請求項７１〜７６のいずれかのポリペプチドをコードする単離核酸。 請求項80 プロモーターに機能可能であるように連結された請求項７９の単離核酸を含む、発現ベクター。 請求項81 請求項８０の発現ベクターを含有する宿主細胞。 請求項82 請求項７１〜７６のいずれかのポリペプチドを含む、薬学的組成物。
类似技术:
公开号 | 公开日 | 专利标题 US10294307B2|2019-05-21|Methods for producing fabs and bi-specific antibodies US20190085055A1|2019-03-21|Engineered immunoglobulin heavy chain-light chain pairs and uses thereof JP6247673B2|2017-12-13|Easily isolated bispecific antibodies with natural immunoglobulin formats JP6490038B2|2019-03-27|Dual variable region antibody-like binding protein with cross-linked domain orientation ES2764111T3|2020-06-02|Anticuerpos multiespecíficos AU2017279804B2|2020-03-12|Readily Isolated Bispecific Antibodies with Native Immunoglobulin Format ES2751915T3|2020-04-02|Immunoglobulin fusion proteins with SIRP alpha US10550185B2|2020-02-04|Bispecific heterodimeric fusion proteins containing IL-15-IL-15Rα Fc-fusion proteins and PD-1 antibody fragments US10822428B2|2020-11-03|Bi-and monospecific, asymmetric antibodies and methods of generating the same US20180022829A1|2018-01-25|Multispecific antigens binding fragments and multispecific antibodies derived therefrom comprising mutant ch1 and cl-kappa domains JP2019000116A|2019-01-10|抗体重鎖のｃ末端の修飾による補体依存性細胞傷害の調節 JP6214453B2|2017-10-18|単一特異性および二重特異性抗ｉｇｆ‐１ｒ抗体および抗ｅｒｂｂ３抗体 KR20170044613A|2017-04-25|변형된 항원 결합 폴리펩티드 작제물 및 이의 용도 CN104955953B|2019-04-26|高效诱导抗体重链恒定区的异源二聚体形成的ch3域变体对，其制备方法及用途 JP6351572B2|2018-07-04|Ｆｃドメインに突然変異を有する免疫グロブリン重鎖のヘテロ多量体構築物 JP2016538275A|2016-12-08|Ｔ細胞再標的化ヘテロ二量体免疫グロブリン（ｈｅｔｅｒｏ−ｄｉｍｅｒｉｃｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ）の製造 JP2019073512A|2019-05-16|Purification of heterodimeric immunoglobulin ES2758994T3|2020-05-07|Diseño anticuerpo heterodimérico estable con mutaciones en el dominio Fc JP2020040980A|2020-03-19|Heterodimeric immunoglobulin US20170210802A1|2017-07-27|Multispecific antigen binding proteins Gunasekaran et al.2010|Enhancing antibody Fc heterodimer formation through electrostatic steering effects applications to bispecific molecules and monovalent IgG FI108777B|2002-03-28|Menetelmä CDR-siirteellä muokatun vasta-ainemolekyylin tuottamiseksi JP2017071637A|2017-04-13|抗ｈｕＴＮＦＲ１抗体 Moore et al.2011|A novel bispecific antibody format enables simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of distinct target antigens US10351631B2|2019-07-16|Constant chain modified bispecific, penta- and hexavalent Ig-M antibodies
同族专利:
公开号 | 公开日 US20140024111A1|2014-01-23| DK2235064T3|2016-01-11| JP2018138035A|2018-09-06| EP2235064B1|2015-11-25| EP2235064A1|2010-10-06| US8592562B2|2013-11-26| ES2563027T3|2016-03-10| US20100286374A1|2010-11-11| CA2709847A1|2009-07-16| EP3061770B1|2019-12-11| HUE028536T2|2016-12-28| EP3061770A1|2016-08-31| JP6328087B2|2018-05-23| WO2009089004A1|2009-07-16| EP3061770B8|2020-02-12| CY1117162T1|2017-04-05| JP6157046B2|2017-07-05| AU2009204501A1|2009-07-16| AU2009204501B2|2015-02-12| CA2709847C|2018-07-10| JP2016093175A|2016-05-26| MX350962B|2017-09-27| JP6703560B2|2020-06-03| EP3663318A1|2020-06-10| PL2235064T3|2016-06-30| SI2235064T1|2016-04-29| PT2235064E|2016-03-01|
引用文献:
公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题 WO2006106905A1|2005-03-31|2006-10-12|Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha|会合制御によるポリペプチド製造方法|WO2013065708A1|2011-10-31|2013-05-10|中外製薬株式会社|重鎖と軽鎖の会合が制御された抗原結合分子| JP2014522644A|2011-07-07|2014-09-08|サントルナショナルドゥラルシェルシュシアンティフィク|Multispecific antibody| JP2014533243A|2011-11-04|2014-12-11|ザイムワークス，インコーポレイテッド|Ｆｃドメインにおける変異を有する安定なヘテロ二量体抗体デザイン| WO2015046467A1|2013-09-27|2015-04-02|中外製薬株式会社|ポリペプチド異種多量体の製造方法| JP2015514417A|2012-04-20|2015-05-21|メルス・ベー・フェー|Production method and production method of Ig-like molecule| JP2015522525A|2012-05-10|2015-08-06|ザイムワークス，インコーポレイテッド|Ｆｃドメインに突然変異を有する免疫グロブリン重鎖のヘテロ多量体構築物| JP2015522526A|2012-05-10|2015-08-06|ザイムワークス，インコーポレイテッド|シングルアーム一価抗体構築物およびその用途| JP2015536349A|2012-11-21|2015-12-21|アムジエン・インコーポレーテツド|ヘテロ二量体免疫グロブリン| JP2016506377A|2012-11-27|2016-03-03|アジュ ユニバーシティ インダストリー−アカデミック コーポレーション ファウンデーションＡｊｏｕ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ−Ａｃａｄｅｍｉｃｃｏｏｐｅｒａｔｉｏｎ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ|Heterologous dimer of antibody heavy chain constant region, CH3 domain mutant pair that induces high-efficiency formation, production method and use thereof| JP2016509014A|2013-02-08|2016-03-24|ステムセントリックス， インコーポレイテッド|新規の多特異的構成物| JP2016513467A|2013-03-15|2016-05-16|アムジエン・インコーポレーテツド|ヘテロ二量体性二重特異性抗体| JP2016531924A|2013-09-05|2016-10-13|アイジーエム バイオサイエンス， インコーポレイテッド|定常領域が修飾された（ｃｏｎｓｔａｎｔｃｈａｉｎｍｏｄｉｆｉｅｄ）二重特異性五価及び六価Ｉｇ−Ｍ抗体| US9670269B2|2006-03-31|2017-06-06|Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha|Methods of modifying antibodies for purification of bispecific antibodies| US9688762B2|2007-09-26|2017-06-27|Chugai Sciyaku Kabushiki Kaisha|Modified antibody constant region| JP2017518965A|2014-05-02|2017-07-13|モメンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッ|Compositions and methods related to engineered Fc constructs| JP2017525690A|2014-08-04|2017-09-07|エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト|二重特異性ｔ細胞活性化抗原結合分子| US9828429B2|2007-09-26|2017-11-28|Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha|Method of modifying isoelectric point of antibody via amino acid substitution in CDR| US9914777B2|2015-07-10|2018-03-13|Merus N.V.|Human CD3 binding antibody| US9975966B2|2014-09-26|2018-05-22|Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha|Cytotoxicity-inducing theraputic agent| US10011858B2|2005-03-31|2018-07-03|Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha|Methods for producing polypeptides by regulating polypeptide association| JP2018518200A|2015-08-26|2018-07-12|バイソン セラピュイティクス インコーポレイテッド|多重特異性抗体プラットフォームおよびその関連方法| US10066018B2|2009-03-19|2018-09-04|Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha|Antibody constant region variant| US10150808B2|2009-09-24|2018-12-11|Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha|Modified antibody constant regions| US10253091B2|2009-03-19|2019-04-09|Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha|Antibody constant region variant| US10358492B2|2012-09-27|2019-07-23|Merus N.V.|Bispecific IgG antibodies as T cell engagers| US10435458B2|2010-03-04|2019-10-08|Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha|Antibody constant region variants with reduced Fcgammar binding| US10450381B2|2010-11-17|2019-10-22|Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha|Methods of treatment that include the administration of bispecific antibodies| US10508154B2|2012-06-25|2019-12-17|Zymeworks Inc.|Process and methods for efficient manufacturing of highly pure asymmetric antibodies in mammalian cells| USRE47770E1|2002-07-18|2019-12-17|Merus N.V.|Recombinant production of mixtures of antibodies|US5731168A|1995-03-01|1998-03-24|Genentech, Inc.|Method for making heteromultimeric polypeptides| US20020062010A1|1997-05-02|2002-05-23|Genentech, Inc.|Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components| AU2004215489B2|2003-02-25|2010-07-15|Vaccibody As|Modified antibody| WO2006031994A2|2004-09-14|2006-03-23|Xencor, Inc.|Monomeric immunoglobulin fc domains| CA2646965C|2006-03-24|2016-06-21|Jonathan H. Davis|Engineered heterodimeric protein domains| JP5144499B2|2006-03-31|2013-02-13|中外製薬株式会社|二重特異性抗体を精製するための抗体改変方法| EP2373687B1|2008-12-03|2016-10-26|Genmab A/S|Igg4 antibody variants having modifications in the constant region| WO2011131746A2|2010-04-20|2011-10-27|Genmab A/S|Heterodimeric antibody fc-containing proteins and methods for production thereof| KR101973930B1|2010-11-05|2019-04-29|자임워크스 인코포레이티드|Fc 도메인 내의 돌연변이를 갖는 안정한 이종이량체 항체 디자인| WO2013029118A1|2011-09-01|2013-03-07|University Of South Australia|Patterning method| UY35148A|2012-11-21|2014-05-30|Amgen Inc|Immunoglobulinas heterodiméricas|AU2004242614B2|2003-05-30|2011-09-22|Merus N.V.|Fab library for the preparation of anti vegf and anti rabies virus fabs| MX342017B|2010-03-26|2016-09-09|Dartmouth College|PROTEIN MEASURING CELL T REGULATORY VISTA, AGENTS OF LINK OF VIEW AND USE OF THE SAME.| US10745467B2|2010-03-26|2020-08-18|The Trustees Of Dartmouth College|VISTA-Ig for treatment of autoimmune, allergic and inflammatory disorders| EP3357932A1|2006-09-29|2018-08-08|OncoMed Pharmaceuticals, Inc.|Compositions and methods for diagnosing and treating cancer| AU2007333846B2|2006-12-14|2014-01-23|Aileron Therapeutics, Inc.|Bis-sulfhydryl macrocyclization systems| AU2008218116B2|2007-02-23|2012-04-05|Aileron Therapeutics, Inc.|Triazole macrocycle systems| BRPI0809366A8|2007-03-28|2019-01-29|Harvard College|polipeptídeos interligados| CN101802015B|2007-03-29|2015-05-06|根马布股份公司|双特异性抗体及其制造方法| US20090162359A1|2007-12-21|2009-06-25|Christian Klein|Bivalent, bispecific antibodies| SG190572A1|2008-04-29|2013-06-28|Abbott Lab|Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof| EP3002299A1|2008-06-03|2016-04-06|AbbVie Inc.|Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof| BRPI0913366A2|2008-06-03|2015-11-24|Abbott Lab|imunoglobulinas de domínio variável duplo e seus usos| CA2729100C|2008-06-26|2018-01-02|Acceleron Pharma Inc.|Methods for dosing an activin-actriia antagonist and monitoring of treated patients| TW201012475A|2008-07-08|2010-04-01|Abbott Lab|Prostaglandin E2 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof| WO2010019702A2|2008-08-12|2010-02-18|Oncomed Pharmaceuticals, Inc.|Ddr1-binding agents and methods of use thereof| CA2744088A1|2009-01-14|2010-07-22|Aileron Therapeutics, Inc.|Peptidomimetic macrocycles| WO2010085495A1|2009-01-21|2010-07-29|Amgen Inc.|Compositions and methods of treating inflammatory and autoimmune diseases| CN104262483A|2009-01-26|2015-01-07|根马布股份公司|用于生成抗体混合物的方法| KR101523127B1|2009-03-25|2015-05-26|제넨테크, 인크.|신규 항-α５β１ 항체 및 그의 용도| CN102369214B|2009-04-07|2019-04-12|罗氏格黎卡特股份公司|三价、双特异性抗体| AU2013203859B2|2009-04-27|2016-09-08|Oncomed Pharmaceuticals, Inc.|Method for making heteromultimeric molecules| EP2424567B1|2009-04-27|2018-11-21|OncoMed Pharmaceuticals, Inc.|Method for making heteromultimeric molecules| US9676845B2|2009-06-16|2017-06-13|Hoffmann-La Roche, Inc.|Bispecific antigen binding proteins| KR101904065B1|2009-06-26|2018-10-04|리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드|천연 면역글로불린 포맷을 가지는 용이하게 분리된 이중특이성 항체| CA2766166A1|2009-07-08|2011-01-13|Amgen Inc.|Design of stable and aggregation free antibody fc molecules through ch3 domain interface engineering| UY32808A|2009-07-29|2011-02-28|Abbott Lab|Inmunoglobulinas como dominio variable dual y usos de las mismas| US9493578B2|2009-09-02|2016-11-15|Xencor, Inc.|Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens| AU2010296018B2|2009-09-16|2016-05-05|Genentech, Inc.|Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof| CN102712675A|2009-09-22|2012-10-03|爱勒让治疗公司|拟肽大环化合物| AR078651A1|2009-10-15|2011-11-23|Abbott Lab|Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas| ES2575152T3|2009-10-16|2016-06-24|Oncomed Pharmaceuticals, Inc.|Combinación terapéutica y uso de anticuerpos antagonistas de DLL4 y agentes antihipertensores| UY32979A|2009-10-28|2011-02-28|Abbott Lab|Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas| ES2688978T3|2009-11-23|2018-11-07|Amgen Inc.|Anticuerpo monomérico Fc| NZ600820A|2009-12-29|2014-12-24|Emergent Product Dev Seattle|Heterodimer binding proteins and uses thereof| US20130045492A1|2010-02-08|2013-02-21|Regeneron Pharmaceuticals, Inc.|Methods For Making Fully Human Bispecific Antibodies Using A Common Light Chain| US9796788B2|2010-02-08|2017-10-24|Regeneron Pharmaceuticals, Inc.|Mice expressing a limited immunoglobulin light chain repertoire| LT3095871T|2010-02-08|2019-05-27|Regeneron Pharmaceuticals, Inc.|GENERAL LIGHT CHAIN MOLD| US9556249B2|2010-02-18|2017-01-31|Genentech, Inc.|Neuregulin antagonists and use thereof in treating cancer| SG184033A1|2010-03-24|2012-10-30|Genentech Inc|Anti-lrp6 antibodies| TW201138821A|2010-03-26|2011-11-16|Roche Glycart Ag|Bispecific antibodies| US20130101590A1|2010-04-09|2013-04-25|Heather A. Arnett|Btnl9 proteins, nucleic acids, and antibodies and uses thereof| WO2011131746A2|2010-04-20|2011-10-27|Genmab A/S|Heterodimeric antibody fc-containing proteins and methods for production thereof| CN103796678B|2011-04-20|2018-02-27|健玛保|针对her2的双特异性抗体| AU2013203221B2|2010-04-20|2016-06-02|Genmab A/S|Heterodimeric antibody FC-containing proteins and methods for production thereof| AU2012245116A1|2011-04-20|2013-11-07|Genmab A/S|Bispecific antibodies against HER2 and CD3| US9637557B2|2010-04-23|2017-05-02|Genentech, Inc.|Production of heteromultimeric proteins| CA2797981C|2010-05-14|2019-04-23|Rinat Neuroscience Corporation|Heterodimeric proteins and methods for producing and purifying them| WO2011147834A1|2010-05-26|2011-12-01|Roche Glycart Ag|Antibodies against cd19 and uses thereof| BR112012027995A2|2010-06-18|2017-01-10|Genentech Inc|antibody and isolated nucleic acid, host cell, method of producing an antibody, immunoconjugate, pharmaceutical formulation, use of the antibody, method of treating an individual with cancer, an individual having an immune disorder, inhibiting angiogenesis and inhibiting the constitutive activation of axl| WO2011161119A1|2010-06-22|2011-12-29|F. Hoffmann-La Roche Ag|Antibodies against insulin-like growth factor i receptor and uses thereof| WO2011161189A1|2010-06-24|2011-12-29|F. Hoffmann-La Roche Ag|Anti-hepsin antibodies and methods of use| WO2012006503A1|2010-07-09|2012-01-12|Genentech, Inc.|Anti-neuropilin antibodies and methods of use| SG10201505593VA|2010-07-19|2015-09-29|Hoffmann La Roche|Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer therapy| EP2596362A1|2010-07-19|2013-05-29|F. Hoffmann-La Roche AG|Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer therapy| WO2012010582A1|2010-07-21|2012-01-26|Roche Glycart Ag|Anti-cxcr5 antibodies and methods of use| WO2012016227A2|2010-07-29|2012-02-02|Xencor, Inc.|Antibodies with modified isoelectric points| NZ607480A|2010-08-03|2014-10-31|Abbott Lab|Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof| BR112013002535A2|2010-08-03|2019-09-24|Hoffmann La Roche|biomarcadores de leucemia linfocítica crônica | EP2600898A1|2010-08-05|2013-06-12|F.Hoffmann-La Roche Ag|Anti-mhc antibody anti-viral cytokine fusion protein| RU2584597C2|2010-08-13|2016-05-20|Рош Гликарт Аг|Антитела против а2 тенасцина с и способы их применения| KR20170058446A|2010-08-13|2017-05-26|에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드|펩티도미메틱 거대고리| KR101673653B1|2010-08-13|2016-11-08|로슈 글리카트 아게|항-fap 항체 및 이의 사용 방법| AR082518A1|2010-08-25|2012-12-12|Hoffmann La Roche|Anticuerpos contra il-18r1 y usos de los mismos| BR112013004581A2|2010-08-26|2017-06-27|Abbvie Inc|imunoglobulinas de domínio variável dual e seus usos| DK2612151T3|2010-08-31|2017-10-02|Genentech Inc|Biomarkets and methods of treatment| US8551479B2|2010-09-10|2013-10-08|Oncomed Pharmaceuticals, Inc.|Methods for treating melanoma| KR101973930B1|2010-11-05|2019-04-29|자임워크스 인코포레이티드|Fc 도메인 내의 돌연변이를 갖는 안정한 이종이량체 항체 디자인| JP6163429B2|2010-11-10|2017-07-12|ジェネンテック， インコーポレイテッド|神経疾患免疫治療のための方法及び組成物| US20130245233A1|2010-11-24|2013-09-19|Ming Lei|Multispecific Molecules| KR102099462B1|2010-11-30|2020-04-10|제넨테크, 인크.|저친화도 혈액-뇌 장벽 수용체 항체 및 그의 용도| SG10201401746TA|2010-12-16|2014-10-30|Genentech Inc|Diagnosis And Treatments Relating To TH2 Inhibition| EA201790664A1|2010-12-20|2017-07-31|Дженентек, Инк.|Антитела против мезотелина и иммуноконъюгаты| MX2013007168A|2010-12-22|2013-11-04|Genentech Inc|ANTI-PCSK9 ANTIBODY AND METHODS OF USE.| WO2012106587A1|2011-02-04|2012-08-09|Genentech, Inc.|Fc VARIANTS AND METHODS FOR THEIR PRODUCTION| US10689447B2|2011-02-04|2020-06-23|Genentech, Inc.|Fc variants and methods for their production| AU2012215573B2|2011-02-10|2015-11-26|Roche Glycart Ag|Mutant interleukin-2 polypeptides| KR101572338B1|2011-02-28|2015-11-26|에프. 호프만-라 로슈 아게|1가 항원 결합 단백질| EP2681239B8|2011-02-28|2015-09-09|F. Hoffmann-La Roche AG|Antigen binding proteins| CA2828811A1|2011-03-03|2012-09-07|Zymeworks Inc.|Multivalent heteromultimer scaffold design and constructs| JP5972915B2|2011-03-16|2016-08-17|アムジエン・インコーポレーテツド|Ｆｃ変異体| CA2812739A1|2011-03-25|2012-10-04|Glenmark Pharmaceuticals S.A.|Hetero-dimeric immunoglobulins| BR112013024574A2|2011-03-29|2017-09-19|Roche Glycart Ag|polipeptídeo, uso, método de tratamento de indivíduos portadores de doenças e método de tratamento de indivíduos que possuem doenças com um polipeptídeo| EP2694551A1|2011-04-07|2014-02-12|Genentech, Inc.|Anti-fgfr4 antibodies and methods of use| AU2012240102C1|2011-04-08|2016-09-08|Amgen Inc.|Method of treating or ameliorating metabolic disorders using growth differentiation factor 15 | EP3415528A3|2011-04-13|2019-02-20|Bristol-Myers Squibb Company|Fc fusion proteins comprising novel linkers or arrangements| KR20140031217A|2011-04-20|2014-03-12|로슈 글리카트 아게|혈액-뇌 차단벽의 pH 의존적 통과를 위한 방법 및 구축물| EA201892619A1|2011-04-29|2019-04-30|Роше Гликарт Аг|Иммуноконъюгаты, содержащие мутантные полипептиды интерлейкина-2| KR101992502B1|2011-05-12|2019-06-24|제넨테크, 인크.|프레임워크 시그너처 펩티드를 사용하여 동물 샘플에서 치료 항체를 검출하기 위한 다중 반응 모니터링 lc-ms/ms 방법| EA030462B1|2011-05-16|2018-08-31|Дженентек, Инк.|FGFR1 AGONISTS AND METHODS OF THEIR APPLICATION| AU2012269075B2|2011-06-15|2015-05-21|F. Hoffmann-La Roche Ag|Anti-human EPO receptor antibodies and methods of use| JP2014522843A|2011-06-30|2014-09-08|ジェネンテック，インコーポレイテッド|抗ｃ−ｍｅｔ抗体製剤| JP5997151B2|2011-06-30|2016-09-28|中外製薬株式会社|ヘテロ二量化ポリペプチド| AU2012280222B8|2011-07-06|2017-12-07|Genmab B.V.|Antibody variants and uses thereof| AU2013285355A1|2012-07-06|2015-01-29|Genmab B.V.|Dimeric protein with triple mutations| EP3632462A1|2012-07-06|2020-04-08|Genmab B.V.|Dimeric protein with triple mutations| KR20140053991A|2011-07-18|2014-05-08|아츠 바이올로직스 에이/에스|장기간 작용하는 황체 형성 호르몬화합물| EP2739740B1|2011-08-05|2019-10-02|Regeneron Pharmaceuticals, Inc.|Humanized universal light chain mice| JP2014526891A|2011-08-17|2014-10-09|ジェネンテック，インコーポレイテッド|ニューレグリン抗体とその使用| CN103764681B|2011-08-23|2018-06-19|罗切格利卡特公司|双特异性抗原结合分子| US20130078250A1|2011-08-23|2013-03-28|Oliver Ast|Bispecific t cell activating antigen binding molecules| KR20140048292A|2011-08-23|2014-04-23|로슈 글리카트 아게|항-mcsp 항체| MX352101B|2011-08-23|2017-11-08|Roche Glycart Ag|BISPECIFIC MOLECULES OF ANTIGEN UNION TO TELL CELL ACTIVATORS.| AU2012300279A1|2011-08-26|2014-04-03|Merrimack Pharmaceuticals, Inc.|Tandem Fc bispecific antibodies| BR112014005720A2|2011-09-15|2017-12-12|Genentech Inc|método de seleção e/ou identificação de um antagonista de usp1, antagonista de uaf1 e/ou um antagonista de id que promove uma alteração no destino celular do dito método| GB201116092D0|2011-09-16|2011-11-02|Bioceros B V|Antibodies and uses thereof| SG11201400724SA|2011-09-19|2014-04-28|Genentech Inc|Combination treatments comprising c-met antagonists and b-raf antagonists| MX353958B|2011-09-22|2018-02-07|Amgen Inc|PROTEINS OF UNION TO THE ANTIGEN CD27L.| EA029958B1|2011-09-23|2018-06-29|Онкомед Фармасьютикалс, Инк.|Антитела, связывающие фактор роста эндотелия сосудов /дельта-подобный лиганд , и их применение| CA2791109A1|2011-09-26|2013-03-26|Merus B.V.|Generation of binding molecules| SG11201401287SA|2011-10-05|2014-05-29|Genentech Inc|Methods of treating liver conditions using notch2 antagonists| JP6216321B2|2011-10-11|2017-10-18|ジェネンテック， インコーポレイテッド|Improved construction of bispecific antibodies| HUE039133T2|2011-10-14|2018-12-28|Hoffmann La Roche|Anti-HtrA1 antitestek és felhasználási módszerek| CA2850836A1|2011-10-15|2013-04-18|Genentech, Inc.|Methods of using scd1 antagonists| KR20140100937A|2011-10-18|2014-08-18|에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드|펩티도미메틱 거대고리| WO2013059531A1|2011-10-20|2013-04-25|Genentech, Inc.|Anti-gcgr antibodies and uses thereof| EP3674320A2|2011-10-27|2020-07-01|Genmab A/S|Production of heterodimeric proteins| MX2014004991A|2011-10-28|2014-05-22|Genentech Inc|THERAPEUTIC COMBINATIONS AND METHODS TO TREAT MELANOMA.| WO2013078170A1|2011-11-21|2013-05-30|Genentech, Inc.|Purification of anti-c-met antibodies| EP3196210A1|2011-11-23|2017-07-26|Amgen, Inc|Methods of treatment using an antibody against interferon gamma| EP2788024A1|2011-12-06|2014-10-15|F.Hoffmann-La Roche Ag|Antibody formulation| US9688756B2|2011-12-21|2017-06-27|Amgen Inc.|Variant Fc-polypeptides with enhanced binding to the neonatal Fc receptor| MX2014007262A|2011-12-22|2014-08-01|Hoffmann La Roche|FULL LENGTH ANTIBODY EXHIBITION SYSTEM FOR EUCARIOTIC CELLS AND ITS USE.| RU2639519C2|2011-12-22|2017-12-21|Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг|Комбинации элементов экспрессионного вектора, новые способы получения клеток-продуцентов и их применение для рекомбинантного получения полипептидов| SG10201601882PA|2011-12-22|2016-04-28|Hoffmann La Roche|Expression Vector Organization, Novel Production Cell Generation Methods And Their Use For The Recombinant Production Of Polypeptides| WO2013096791A1|2011-12-23|2013-06-27|Genentech, Inc.|Process for making high concentration protein formulations| UY34558A|2011-12-30|2013-07-31|Abbvie Inc|Proteínas de unión específicas duales dirigidas contra il-13 y/o il-17| CN102558355B|2011-12-31|2015-02-25|苏州康宁杰瑞生物科技有限公司|基于电荷网络的异二聚体fc改造方法及异二聚体蛋白的制备方法| MX2014008699A|2012-01-18|2014-11-21|Genentech Inc|METHODS TO USE FGF19 MODULATORS.| WO2013109819A1|2012-01-18|2013-07-25|Genentech, Inc.|Anti-lrp5 antibodies and methods of use| SG11201404405UA|2012-01-26|2014-08-28|Amgen Inc|Growth differentiation factor 15polypeptides| US10633451B2|2012-02-03|2020-04-28|Hoffmann-La Roche Inc.|Bispecific antibody molecules with antigen-transfected T-cells and their use in medicine| CN104718220A|2012-02-11|2015-06-17|霍夫曼-拉罗奇有限公司|R-spondin易位及其使用方法| EP2822572B1|2012-02-15|2020-06-10|Aileron Therapeutics, Inc.|Peptidomimetic macrocycles| CN104144695A|2012-02-15|2014-11-12|爱勒让治疗公司|三唑交联的和硫醚交联的拟肽大环化合物| BR112014018005A2|2012-02-15|2018-06-26|Hoffmann La Roche|uso de complexo não covalente imobilizado e variante de região fc de isotipo igg1 humano| KR20140148388A|2012-03-27|2014-12-31|제넨테크, 인크.|Her3 억제제와 관련된 진단 및 치료| JP6254146B2|2012-03-27|2017-12-27|エヌジーエム バイオファーマシューティカルス，インコーポレーテッド|代謝障害を治療するための組成物および方法| AR090549A1|2012-03-30|2014-11-19|Genentech Inc|Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados| JP6007310B2|2012-04-05|2016-10-12|エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ|Bispecific antibodies against human TWEAK and human IL17 and uses thereof| US9090694B2|2012-04-30|2015-07-28|Janssen Biotech, Inc.|ST2L antibody antagonists| RU2014148162A|2012-05-01|2016-06-20|Дженентек, Инк.|Анти-pmel17 антитела и их иммуноконъюгаты| WO2013170191A1|2012-05-11|2013-11-14|Genentech, Inc.|Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide| UY34813A|2012-05-18|2013-11-29|Amgen Inc|ANTIGEN UNION PROTEINS DIRECTED AGAINST ST2 RECEIVER| SG11201407669QA|2012-05-21|2014-12-30|Genentech Inc|Methods for improving safety of blood-brain barrier transport| CN104335047B|2012-05-23|2017-08-15|弗·哈夫曼-拉罗切有限公司|治疗剂的选择方法| CA2875096A1|2012-06-15|2013-12-19|Genentech, Inc.|Anti-pcsk9 antibodies, formulations, dosing, and methods of use| CN104411725B|2012-07-04|2018-09-28|弗·哈夫曼-拉罗切有限公司|抗生物素抗体及使用方法| EP3138580A1|2012-07-04|2017-03-08|F. Hoffmann-La Roche AG|Covalently linked antigen-antibody conjugates| EP3138578A1|2012-07-04|2017-03-08|F. Hoffmann-La Roche AG|Anti-theophylline antibodies and methods of use| EP2870247B1|2012-07-05|2019-06-26|F.Hoffmann-La Roche Ag|Expression and secretion system| CN105722529A|2013-07-05|2016-06-29|根马布股份公司|人源化或嵌合cd3抗体| AR091702A1|2012-07-09|2015-02-25|Genentech Inc|Anticuerpos anti-cd79b e inmunoconjugados| AR091703A1|2012-07-09|2015-02-25|Genentech Inc|Anticuerpos e inmunoconjugados que comprenden anticuerpos anti-cd22| CA2873884A1|2012-07-09|2014-01-16|Genentech, Inc.|Immunoconjugates comprising anti-cd79b antibodies| AU2013288931A1|2012-07-09|2014-12-11|Genentech, Inc.|Immunoconjugates comprising anti-CD22 antibodies| RU2650868C2|2012-07-13|2018-04-17|Займворкс Инк.|Биспецифические асимметричные гетеродимеры, содержащие анти-cd3 конструкции| CN104768571B|2012-07-13|2018-11-09|酵活有限公司|多价异多聚体支架设计和构建体| BR112015000638A2|2012-07-13|2017-08-08|Univ Pennsylvania|isolated nucleic acid sequence, cell, methods for stimulating a cell-mediated immune response to a target cell or tissue population in a mammal, for providing antitumor immunity in a mammal, for treating a mammal having a disease, disorder or condition associated with high expression of a tumor antigen| LT2872534T|2012-07-13|2018-10-25|Roche Glycart Ag|DOUBLE SPECIFIC ANTI-VEGF / ANTI-ANG-2 ANTIQUES AND USE THEM IN EYE BLOOD DISEASES| CN102851338A|2012-07-25|2013-01-02|苏州康宁杰瑞生物科技有限公司|利用电荷排斥作用制备同二聚体蛋白混合物的方法| TR201816437T4|2012-08-07|2018-11-21|Roche Glycart Ag|Composition comprising two antibodies designed to have reduced and increased effector function.| BR112015002790A2|2012-08-09|2017-08-08|Roche Glycart Ag|anticorpos asgpr e usos dos mesmos.| WO2014049003A1|2012-09-25|2014-04-03|Glenmark Pharmaceuticals S.A.|Purification of hetero-dimeric immunoglobulins| EP2904093B1|2012-10-03|2019-04-10|Zymeworks Inc.|Methods of quantitating heavy and light chain polypeptide pairs| US9714291B2|2012-10-05|2017-07-25|Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd|Heterodimer protein composition| US10087250B2|2012-10-08|2018-10-02|Roche Glycart Ag|Fc-free antibodies comprising two fab-fragments and methods of use| CA2889638A1|2012-10-31|2014-05-08|Oncomed Pharmaceuticals, Inc.|Methods and monitoring of treatment with a dll4 antagonist| RU2636043C2|2012-11-01|2017-11-17|Эббви Инк.|Анти-vegf/dll4-иммуноглобулины с двойными вариабельными доменами и их применения| MX2015005244A|2012-11-01|2015-07-14|Aileron Therapeutics Inc|DISUSTITUTED AMINO ACIDS AND METHODS OF PREPARATION AND THE USE OF THE SAME.| KR102152481B1|2012-11-05|2020-09-04|젠야쿠코교가부시키가이샤|항체 또는 항체 조성물의 제조 방법| CA2884431A1|2012-11-08|2014-05-15|F. Hoffmann-La Roche Ag|Her3 antigen binding proteins binding to the beta-hairpin of her3| EA201892509A1|2012-11-13|2019-04-30|Дженентек, Инк.|Антитела к гемагглютинину и способы применения| CN104271602B|2012-11-21|2020-08-21|武汉友芝友生物制药有限公司|双特异性抗体| US9914785B2|2012-11-28|2018-03-13|Zymeworks Inc.|Engineered immunoglobulin heavy chain-light chain pairs and uses thereof| CA2893562A1|2012-11-28|2014-06-05|Zymeworks Inc.|Engineered immunoglobulin heavy chain-light chain pairs and uses thereof| EP2940135A4|2012-12-27|2016-08-03|Chugai Pharmaceutical Co Ltd|Heterodimerized polypeptide| MX2015008740A|2013-01-10|2015-10-26|Genmab Bv|VARIANTS OF REGIONS FC OF IGG1 OF HUMAN AND USES OF THE SAME.| US10131710B2|2013-01-14|2018-11-20|Xencor, Inc.|Optimized antibody variable regions| US9701759B2|2013-01-14|2017-07-11|Xencor, Inc.|Heterodimeric proteins| CN110981964A|2013-01-14|2020-04-10|Xencor股份有限公司|新型异二聚体蛋白| DK2951203T3|2013-03-15|2019-08-12|Xencor Inc|Heterodimere proteiner| US10487155B2|2013-01-14|2019-11-26|Xencor, Inc.|Heterodimeric proteins| EP2945969A1|2013-01-15|2015-11-25|Xencor, Inc.|Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies| WO2014116749A1|2013-01-23|2014-07-31|Genentech, Inc.|Anti-hcv antibodies and methods of using thereof| ES2728936T3|2013-01-25|2019-10-29|Amgen Inc|Anticuerpos dirigidos contra CDH19 para melanoma| JP6272907B2|2013-01-30|2018-01-31|エヌジーエム バイオファーマシューティカルズ インコーポレイテッド|代謝障害の処置における組成物及び使用方法| US9161966B2|2013-01-30|2015-10-20|Ngm Biopharmaceuticals, Inc.|GDF15 mutein polypeptides| EP2956467B1|2013-02-12|2017-09-27|Bristol-Myers Squibb Company|High ph protein refolding methods| WO2014126871A1|2013-02-12|2014-08-21|Bristol-Myers Squibb Company|Tangential flow filtration based protein refolding methods| NZ710900A|2013-02-15|2019-09-27|R Pharm International Llc|Il-1β inhibitor composition and use thereof| CN104994879A|2013-02-22|2015-10-21|霍夫曼-拉罗奇有限公司|治疗癌症和预防药物抗性的方法| US10155815B2|2013-02-26|2018-12-18|Roche Glycart Ag|Bispecific T cell activating antigen binding molecules| BR112015017800A2|2013-02-26|2017-11-21|Roche Glycart Ag|moléculas de ligação ao antígeno biespecífica ativadora de célula t, polinucleotídeo, polipeptídeo, vetor, célula hospedeira, método de produção da molécula de ligação ao antígeno biespecífica ativadora de célula t, composição farmacêutica e uso da molécula de ligação ao antígeno biespecífica ativadora de célula t| MX2015010843A|2013-02-26|2016-04-04|Roche Glycart Ag|BISPECIFIC MOLECULES OF UNION TO THE ANTIGEN THAT ACTIVATE T-CELLS.| JP2016512489A|2013-02-26|2016-04-28|ロシュ グリクアート アーゲー|抗ｍｃｓｐ抗体| BR112015021423A2|2013-03-06|2017-07-18|Genentech Inc|métodos de tratamento de câncer, de células de câncer e de câncer resistente a antagonista de egfr, métodos de aumento da sensibilidade e da eficácia de tratamento de câncer e métodos de atraso, de tratamento de indivíduos com câncer e de extensão| AU2014225661A1|2013-03-06|2015-09-10|Merrimack Pharmaceuticals, Inc.|Anti-c-Met tandem Fc bispecific antibodies| EP3486255A3|2013-03-13|2019-11-13|Ibentrus Inc.|Protein in which electrical interaction is introduced within hydrophobic interaction site and preparation method therefor| US9458246B2|2013-03-13|2016-10-04|Amgen Inc.|Proteins specific for BAFF and B7RP1| DK2968491T3|2013-03-13|2018-10-22|Amgen Inc|BAFF- and B7RP1-specific proteins and their applications| US9546203B2|2013-03-14|2017-01-17|Amgen Inc.|Aglycosylated Fc-containing polypeptides with cysteine substitutions| CN105307683A|2013-03-14|2016-02-03|基因泰克公司|治疗癌症和预防癌症药物抗性的方法| KR20150127203A|2013-03-14|2015-11-16|제넨테크, 인크.|Mek 억제제 화합물과 her3/egfr 억제제 화합물의 조합물 및 사용 방법| CN105189552B|2013-03-14|2019-08-02|基因泰克公司|抗b7-h4抗体和免疫缀合物| US9562099B2|2013-03-14|2017-02-07|Genentech, Inc.|Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates| US10106624B2|2013-03-15|2018-10-23|Xencor, Inc.|Heterodimeric proteins| EP2970486B1|2013-03-15|2018-05-16|Xencor, Inc.|Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions| JP2016522793A|2013-03-15|2016-08-04|アッヴィ・インコーポレイテッド|ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１７に対して指向された二重特異的結合タンパク質| CA2905798A1|2013-03-15|2014-09-25|Genentech, Inc.|Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions| SG11201507427QA|2013-03-15|2015-10-29|Genentech Inc|Compositions and methods for diagnosis and treatment of hepatic cancers| WO2014150877A2|2013-03-15|2014-09-25|Ac Immune S.A.|Anti-tau antibodies and methods of use| US10519242B2|2013-03-15|2019-12-31|Xencor, Inc.|Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins| US20140302037A1|2013-03-15|2014-10-09|Amgen Inc.|BISPECIFIC-Fc MOLECULES| MX2015011899A|2013-03-15|2016-05-05|Genentech Inc|METHODS FOR CANCER TREATMENT AND PREVENTION OF DRUG RESISTANCE FOR CANCER.| WO2014144865A2|2013-03-15|2014-09-18|Genentech, Inc.|Anti-crth2 antibodies and methods of use| CA2906526A1|2013-03-15|2014-09-25|Ellen Chi|Interferon alpha and omega antibody antagonists| US9605084B2|2013-03-15|2017-03-28|Xencor, Inc.|Heterodimeric proteins| EP3409690A1|2013-03-18|2018-12-05|BiocerOX Products B.V.|Humanized anti-cd134antibodies and uses thereof| SG11201508220UA|2013-04-03|2015-11-27|Roche Glycart Ag|Bispecific antibodies specific for fap and dr5, antibodies specific for dr5 and methods of use| WO2014177459A2|2013-04-29|2014-11-06|F. Hoffmann-La Roche Ag|Fc-receptor binding modified asymmetric antibodies and methods of use| EP2992012B1|2013-04-29|2019-07-17|F.Hoffmann-La Roche Ag|Human fcrn-binding modified antibodies and methods of use| JP2016528168A|2013-04-29|2016-09-15|エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ|Anti-IGF-1R antibodies with ineffective FcRn binding and their use in the treatment of vascular ocular diseases| JP2016520586A|2013-05-08|2016-07-14|ザイムワークス，インコーポレイテッド|二重特異性ｈｅｒ２およびｈｅｒ３抗原結合性構築物| EA201592213A1|2013-05-20|2016-04-29|Дженентек, Инк.|ANTIBODIES TRANSFERRIN ANTIRECEPTOR AND METHODS OF THEIR USE| DK3004167T3|2013-05-30|2018-11-12|Kiniksa Pharmaceuticals Ltd|Oncostatin m-receptor antigin binding proteins| MX2016003248A|2013-09-17|2016-06-07|Genentech Inc|METHODS OF USE OF ANTI-LGR5 ANTIBODIES.| EP3049440B1|2013-09-25|2020-03-25|Amgen Inc.|V-c-fc-v-c antibody| EP3055329B1|2013-10-11|2018-06-13|F. Hoffmann-La Roche AG|Multispecific domain exchanged common variable light chain antibodies| RU2016117978A|2013-10-11|2017-11-17|Дженентек, Инк.|Ингибиторы nsp4 и способы их применения| JP6677638B2|2013-10-18|2020-04-08|ジェネンテック， インコーポレイテッド|抗ｒｓｐｏ２及び／又はｒｓｐｏ３抗体及びそれらの使用| CA2924873A1|2013-10-23|2015-04-30|Genentech, Inc.|Methods of diagnosing and treating eosinophilic disorders| PE20160856A1|2013-11-06|2016-09-03|Janssen Biotech Inc|ANTI-CCL17 ANTIBODIES| WO2015073721A1|2013-11-13|2015-05-21|Zymeworks Inc.|Monovalent antigen binding constructs targeting egfr and/or her2 and uses thereof| WO2015075011A1|2013-11-21|2015-05-28|F. Hoffmann-La Roche Ag|ANTI-alpha-SYNUCLEIN ANTIBODIES AND METHODS OF USE| EP3080164B1|2013-12-13|2019-01-16|Genentech, Inc.|Anti-cd33 antibodies and immunoconjugates| AU2014368696A1|2013-12-20|2016-06-02|F. Hoffmann-La Roche Ag|Humanized anti-Tau antibodies and methods of use| TWI670283B|2013-12-23|2019-09-01|美商建南德克公司|Antibody and method of use| BR112016012666A2|2014-01-03|2017-09-26|Hoffmann La Roche|conjugado, anticorpos, formulação farmacêutica e usos de conjugado| MX2016008191A|2014-01-03|2017-11-16|F Hoffmann-La Roche Ag|POLYPEPTIDIC-ANTIBODY TOXIN CONJUGATES COVALENTLY UNITED.| WO2015101586A1|2014-01-03|2015-07-09|F. Hoffmann-La Roche Ag|Bispecific anti-hapten/anti-blood brain barrier receptor antibodies, complexes thereof and their use as blood brain barrier shuttles| JP6557664B2|2014-01-06|2019-08-07|エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ|一価の血液脳関門シャトルモジュール| MX2016008631A|2014-01-08|2016-12-20|Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd|HETERODYMERIC PROTEIN IL-5 AND USES OF THE SAME.| CN110903398A|2014-01-15|2020-03-24|豪夫迈·罗氏有限公司|具有修饰的FCRN和保持的蛋白A结合性质的Fc区变体| US20170043034A1|2014-01-24|2017-02-16|Genentech, Inc.|Methods of using anti-steap1 antibodies and immunoconjugates| ES2716685T3|2014-01-24|2019-06-14|Dana Farber Cancer Inst Inc|Antibody molecules for PD-1 and uses thereof| WO2015120233A1|2014-02-08|2015-08-13|Genentech, Inc.|Methods of treating alzheimer's disease| SG11201606490YA|2014-02-08|2016-09-29|Genentech Inc|Methods of treating alzheimer's disease| CA2936565C|2014-02-12|2020-08-11|Genentech, Inc.|Anti-jagged1 antibodies and methods of use| JP2017507939A|2014-02-21|2017-03-23|ジェネンテック， インコーポレイテッド|抗ｉｌ−１３／ｉｌ−１７二重特異性抗体及びその使用| US9732154B2|2014-02-28|2017-08-15|Janssen Biotech, Inc.|Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia| CN106103730A|2014-03-14|2016-11-09|豪夫迈·罗氏有限公司|用于分泌异源多肽的方法和组合物| CU24481B1|2014-03-14|2020-03-04|Immutep S A S|ANTIBODY MOLECULES THAT JOIN LAG-3| JP2017513818A|2014-03-15|2017-06-01|ノバルティス アーゲー|Treatment of cancer using chimeric antigen receptors| WO2015140591A1|2014-03-21|2015-09-24|Nordlandssykehuset Hf|Anti-cd14 antibodies and uses thereof| JP2017516458A|2014-03-24|2017-06-22|ジェネンテック， インコーポレイテッド|ｃ−ｍｅｔ拮抗剤による癌治療及びｃ−ｍｅｔ拮抗剤のＨＧＦ発現との相関| EP3699195A3|2014-03-28|2020-11-04|Xencor, Inc.|Bispecific antibodies that bind to cd38 and cd3| CA2943834A1|2014-03-31|2015-10-08|Genentech, Inc.|Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists| BR112016022658A2|2014-03-31|2017-10-17|Genentech Inc|anti-ox40 antibodies and methods of use| WO2015153765A1|2014-04-01|2015-10-08|Adimab, Llc|Multispecific antibody analogs comprising a common light chain, and methods of their preparation and use| DK3126395T3|2014-04-02|2019-09-30|Hoffmann La Roche|Multispecifikke antistoffer| SG11201608054YA|2014-04-02|2016-10-28|Hoffmann La Roche|Method for detecting multispecific antibody light chain mispairing| US20190202908A1|2014-04-15|2019-07-04|President And Fellows Of Harvard College|Bi-specific agents| WO2015164615A1|2014-04-24|2015-10-29|University Of Oslo|Anti-gluten antibodies and uses thereof| MX2016014824A|2014-05-13|2017-03-23|Bioatla Llc|CONDITIONALLY ACTIVE BIOLOGICAL PROTEINS.| WO2015173756A2|2014-05-16|2015-11-19|Pfizer Inc.|Bispecific antibodies| RU2016150370A|2014-05-22|2018-06-26|Дженентек, Инк.|Антитела и иммуноконъюгаты против GPC3| BR112016025040A2|2014-05-23|2018-02-20|Genentech Inc|methods to determine mit biomarker expression, to treat cancer, to identify an individual with cancer, to predict whether an individual with cancer is more or less likely to respond effectively to treatment, to inhibit cell proliferation, and to treat nccrcc in an individual| KR102132144B1|2014-06-04|2020-07-09|악셀레론 파마 인코포레이티드|폴리스타틴 폴리펩티드를 이용한 장애의 치료방법 및 치료를 위한 조성물| US10010498B2|2014-06-04|2018-07-03|Acceleron Pharma Inc.|Methods for treatment of amyotrophic lateral sclerosis with follistatin fusion proteins| WO2015191715A1|2014-06-11|2015-12-17|Genentech, Inc.|Anti-lgr5 antibodies and uses thereof| EP3154589A1|2014-06-13|2017-04-19|Genentech, Inc.|Methods of treating and preventing cancer drug resistance| TW201613967A|2014-06-23|2016-04-16|Janssen Biotech Inc|Interferon alpha and omega antibody antagonists| AR100978A1|2014-06-26|2016-11-16|F Hoffmann-La Roche Ag|ANTI-Tau HUMANIZED ANTIBODY BRAIN LAUNCHERSAND USES OF THE SAME| EP3161002A1|2014-06-27|2017-05-03|Innate Pharma|MULTISPECIFIC NKp46 BINDING PROTEINS| TW201623329A|2014-06-30|2016-07-01|亞佛瑞司股份有限公司|針對骨調素截斷變異體的疫苗及單株抗體暨其用途| WO2016004370A1|2014-07-03|2016-01-07|Genentech, Inc.|Polypeptide expression systems| WO2016005545A1|2014-07-10|2016-01-14|Affiris Ag|Substances and methods for the use in prevention and/or treatment in huntington's disease| CN106604933A|2014-07-11|2017-04-26|基因泰克公司|抗pd‑l1抗体及其诊断用途| RS60012B1|2014-07-11|2020-04-30|Genmab As|ANTIBODIES BINDING AXL| ES2784685T3|2015-07-10|2020-09-29|Genmab As|AXL-Specific Antibody-Drug Conjugates for Cancer Treatment| BR112017000130A2|2014-07-11|2018-01-09|Genentech Inc|método para atenuar a toxicidade associada à inibição da via de notch e método de tratamento do câncer| AU2015292744B2|2014-07-21|2020-01-30|Novartis Ag|Treatment of cancer using humanized anti-BCMA chimeric antigen receptor| JP2017528433A|2014-07-21|2017-09-28|ノバルティス アーゲー|低い免疫増強用量のｍＴＯＲ阻害剤とＣＡＲの組み合わせ| JP2017522880A|2014-07-21|2017-08-17|ノバルティス アーゲー|Ｃｄ３３キメラ抗原受容体を使用する癌の処置| US20170211055A1|2014-07-21|2017-07-27|Novartis Ag|Sortase synthesized chimeric antigen receptors| US9777073B2|2014-07-21|2017-10-03|Wuhan Yzy Biopharma Co., Ltd.|Construction and application of bispecific antibody EpCAM×CD3| WO2016016299A1|2014-07-29|2016-02-04|F. Hoffmann-La Roche Ag|Multispecific antibodies| AP2016009663A0|2014-07-30|2016-12-31|Ngm Biopharmaceuticals Inc|Compositions and methods of use for treating metabolic disorders| ES2781175T3|2014-07-31|2020-08-31|Novartis Ag|Subconjunto optimizado de células T que contienen un receptor de antígeno quimérico| EP2982692A1|2014-08-04|2016-02-10|EngMab AG|Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA| EA034582B1|2015-08-07|2020-02-21|АЭлЭкс ОНКОЛОДЖИ ИНК.|Конструкции варианта sirp-альфа и их применение| EP3180359A1|2014-08-14|2017-06-21|Novartis AG|Treatment of cancer using gfr alpha-4 chimeric antigen receptor| DK3183268T3|2014-08-19|2020-05-11|Univ Pennsylvania|CANCER TREATMENT USING A CD123 CHEMICAL ANTIGEN RECEPTOR| KR20170044115A|2014-09-03|2017-04-24|바이오아트라, 엘엘씨|동일한 진핵생물 세포 생산 숙주 내 조건부 활성 생체 단백질의 발견 및 제조| WO2016040294A2|2014-09-09|2016-03-17|Janssen Biotech, Inc.|Combination therapies with anti-cd38 antibodies| EP3693391A1|2014-09-12|2020-08-12|Genentech, Inc.|Anti-cll-1 antibodies and immunoconjugates| CN107108724A|2014-09-12|2017-08-29|豪夫迈·罗氏有限公司|半胱氨酸改造抗体和缀合物| AR101848A1|2014-09-12|2017-01-18|Genentech Inc|ANTI-B7-H4 AND IMMUNOCATE PLAYERS| JP2017533694A|2014-09-15|2017-11-16|アムジェン インコーポレイテッド|二重特異性抗ｃｇｒｐ受容体／ｐａｃ１受容体抗原結合タンパク質及びその使用| CA2998174A1|2015-09-15|2017-03-23|Amgen Inc.|Tetravalent bispecific and tetraspecific antigen binding proteins and uses thereof| MX2017003645A|2014-09-17|2017-05-30|Novartis Ag|DIRECTION OF CYTOTOXIC CELLS WITH CHEMICAL RECEPTORS FOR ADOPTIVE IMMUNOTHERAPY.| KR20170055521A|2014-09-17|2017-05-19|제넨테크, 인크.|항-her2 항체를 포함하는 면역콘주게이트| DK3262071T3|2014-09-23|2020-06-15|Hoffmann La Roche|Method of using anti-CD79b immune conjugates| SG10201902594QA|2014-09-24|2019-04-29|Aileron Therapeutics Inc|Peptidomimetic macrocycles and uses thereof| EP3197916A2|2014-09-25|2017-08-02|Amgen Inc.|Protease-activatable bispecific proteins| EP3204415B1|2014-10-09|2020-06-17|EngMab Sàrl|Bispecific antibodies against cd3epsilon and ror1| BR112017007379A2|2014-10-14|2017-12-19|Dana Farber Cancer Inst Inc|moléculas de anticorpo para pd-l1 e usos das mesmas| JP2017536102A|2014-10-16|2017-12-07|ジェネンテック， インコーポレイテッド|抗アルファ−シヌクレイン抗体及び使用方法| EA201790405A1|2014-10-31|2017-09-29|НДжМ БИОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК.|COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS| EP3215850B1|2014-11-03|2019-07-03|F. Hoffmann-La Roche AG|Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof| KR20170074246A|2014-11-03|2017-06-29|제넨테크, 인크.|Ox40 효능제 치료의 효능 예측 및 평가용 방법 및 바이오마커| WO2016073157A1|2014-11-06|2016-05-12|Genentech, Inc.|Anti-ang2 antibodies and methods of use thereof| DK3215528T3|2014-11-06|2019-10-07|Hoffmann La Roche|Fc-regionvarianter med modificeret FcRn-binding og anvendelsesfremgangsmåder| CN107172879A|2014-11-10|2017-09-15|豪夫迈·罗氏有限公司|抗白细胞介素‑33抗体及其用途| EP3217787B1|2014-11-10|2019-04-17|F.Hoffmann-La Roche Ag|Animal model for nephropathy and agents for treating the same| EP3224275B1|2014-11-14|2020-03-04|F.Hoffmann-La Roche Ag|Antigen binding molecules comprising a tnf family ligand trimer| JP2018505652A|2014-11-19|2018-03-01|ジェネンテック， インコーポレイテッド|抗トランスフェリン受容体／抗ｂａｃｅ１多重特異性抗体および使用方法| CN107108745A|2014-11-19|2017-08-29|基因泰克公司|抗bace1的抗体和其用于神经疾病免疫疗法的用途| EP3221362B1|2014-11-19|2019-07-24|F.Hoffmann-La Roche Ag|Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use| CA2966566A1|2014-11-20|2016-05-26|F. Hoffmann-La Roche Ag|Combination therapy of t cell activating bispecific antigen binding molecules cd3 abd folate receptor 1and pd-1 axis binding antagonists| EP3023437A1|2014-11-20|2016-05-25|EngMab AG|Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA| US10259887B2|2014-11-26|2019-04-16|Xencor, Inc.|Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens| US20160229924A1|2014-11-26|2016-08-11|Xencor, Inc.|Heterodimeric antibodies that bind cd3 and tumor antigens| TN2017000222A1|2014-11-26|2018-10-19|Xencor Inc|Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cd38| JP2018502835A|2014-12-03|2018-02-01|エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ|多重特異性抗体| WO2016090034A2|2014-12-03|2016-06-09|Novartis Ag|Methods for b cell preconditioning in car therapy| JP2018505911A|2014-12-05|2018-03-01|イミュネクスト，インコーポレーテッド|推定上のｖｉｓｔａ受容体としてのｖｓｉｇ８の同定と、ｖｉｓｔａ／ｖｓｉｇ８調節剤を産生するためのその使用| CN107108739A|2014-12-05|2017-08-29|豪夫迈·罗氏有限公司|抗CD79b抗体和使用方法| EP3230317A2|2014-12-10|2017-10-18|Hoffmann-La Roche AG|Blood brain barrier receptor antibodies and methods of use| WO2016094881A2|2014-12-11|2016-06-16|Abbvie Inc.|Lrp-8 binding proteins| JP2018503368A|2014-12-18|2018-02-08|エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ|Ｃｄｃを誘発する抗体を決定するためのアッセイ法および方法| EP3233907A1|2014-12-19|2017-10-25|Genmab A/S|Rodent bispecific heterodimeric proteins| EP3237449A2|2014-12-22|2017-11-01|Xencor, Inc.|Trispecific antibodies| WO2016117346A1|2015-01-22|2016-07-28|Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha|A combination of two or more anti-c5 antibodies and methods of use| EP3247721A1|2015-01-22|2017-11-29|Eli Lilly and Company|IgG BISPECIFIC ANTIBODIES AND PROCESSES FOR PREPARATION| BR112017014328A2|2015-02-05|2018-01-02|Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha|antibodies comprising an ion concentration-dependent antigen binding domain, fc region variants, il-8 binding antibodies, methods of producing them and for prolonging or reducing the half-life of an antibody in plasma, pharmaceutical composition, nucleic acid, vector, host cell| US10227411B2|2015-03-05|2019-03-12|Xencor, Inc.|Modulation of T cells with bispecific antibodies and FC fusions| EP3265557B1|2015-03-06|2019-10-16|F. Hoffmann-La Roche AG|Ultrapurified dsba and dsbc and methods of making and using the same| AR103935A1|2015-03-16|2017-06-14|Genentech Inc|Métodos de detección y cuantificación de il-13 y sus usos en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades asociadas a th-2| WO2016146833A1|2015-03-19|2016-09-22|F. Hoffmann-La Roche Ag|Biomarkers for nad-diphthamide adp ribosyltransferase resistance| US10253067B2|2015-03-20|2019-04-09|Aileron Therapeutics, Inc.|Peptidomimetic macrocycles and uses thereof| WO2016154601A1|2015-03-26|2016-09-29|Acceleron Pharma Inc.|Follistatin-related fusion proteins and uses thereof| RU2017134140A3|2015-04-03|2019-11-05||| EA201792217A1|2015-04-06|2018-04-30|Акселерон Фарма Инк.|Гетеромультимеры alk4:actriib и их использование| EP3280435A4|2015-04-06|2018-12-19|Acceleron Pharma Inc.|Tgf-beta superfamily type i and type ii receptor heteromultimers and uses thereof| KR20170141215A|2015-04-06|2017-12-22|악셀레론 파마 인코포레이티드|싱글-암 유형 i과 유형 ii 수용체 융합 단백질들 및 이들의 용도| CN107709364A|2015-04-07|2018-02-16|豪夫迈·罗氏有限公司|具有激动剂活性的抗原结合复合体及使用方法| SG11201708220RA|2015-04-07|2017-11-29|Alector Llc|Anti-sortilin antibodies and methods of use thereof| MX2017012939A|2015-04-08|2018-05-22|Novartis Ag|CD20 THERAPIES, CD22 THERAPIES AND COMBINATION THERAPIES WITH A CELL THAT EXPRESSES AN ANTIGENCHEMICAL RECEIVER OF CD19.| US20200024319A1|2016-05-04|2020-01-23|Amgen Inc.|Interleukin-2 muteins for the expansion of t-regulatory cells| EP3283523A1|2015-04-17|2018-02-21|Elsalys Biotech|Anti-tyro3 antibodies and uses thereof| EP3286211A1|2015-04-23|2018-02-28|Novartis AG|Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker| JP2018516549A|2015-04-24|2018-06-28|ジェネンテック， インコーポレイテッド|Methods for identifying bacteria containing binding polypeptides| BR112017025051A2|2015-05-28|2018-08-07|Genentech Inc|ensaio celular para detecção de homodímeros anti-cd3| AU2016270625A1|2015-05-29|2017-11-16|Genentech, Inc.|Therapeutic and diagnostic methods for cancer| EP3302563A1|2015-05-29|2018-04-11|H. Hoffnabb-La Roche Ag|Humanized anti-ebola virus glycoprotein antibodies and methods of use| CN107810012A|2015-06-02|2018-03-16|豪夫迈·罗氏有限公司|使用抗il‑34抗体治疗神经疾病的组合物和方法| US10112990B2|2015-06-05|2018-10-30|Genentech, Inc.|Anti-Tau antibodies and methods of use| AU2016274584A1|2015-06-08|2018-01-04|Genentech, Inc.|Methods of treating cancer using anti-OX40 antibodies and PD-1 axis binding antagonists| EP3303399A1|2015-06-08|2018-04-11|H. Hoffnabb-La Roche Ag|Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies| TW201710286A|2015-06-15|2017-03-16|艾伯維有限公司|抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白| AR104987A1|2015-06-15|2017-08-30|Genentech Inc|ANTIBODY-DRUG IMMUNOCUJADOS UNITED BY NON-PEPTIDIC LINKERS| US10323094B2|2015-06-16|2019-06-18|Genentech, Inc.|Humanized and affinity matured antibodies to FcRH5 and methods of use| CN107849145A|2015-06-16|2018-03-27|基因泰克公司|抗cd3抗体及其使用方法| EP3310378A1|2015-06-16|2018-04-25|H. Hoffnabb-La Roche Ag|Anti-cll-1 antibodies and methods of use| AU2016280159A1|2015-06-17|2017-12-07|Genentech, Inc.|Anti-HER2 antibodies and methods of use| EA201890093A1|2015-06-22|2018-05-31|Янссен Байотек, Инк.|Комбинированная терапия гемобластозов антителами к cd38 и ингибиторами сурвивина| JP6619460B2|2015-06-24|2019-12-11|エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ|Humanized anti-tauantibodies and methods of use| WO2016207124A1|2015-06-25|2016-12-29|F. Hoffmann-La Roche Ag|Cell based assay for determining antibody or ligand binding and function| EP3313878A1|2015-06-29|2018-05-02|Ventana Medical Systems, Inc.|Materials and methods for performing histochemical assays for human pro-epiregulin and amphiregulin| US20170029520A1|2015-06-29|2017-02-02|Genentech, Inc.|Compositions and methods for use in organ transplantation| WO2017004548A1|2015-07-01|2017-01-05|Aileron Therapeutics, Inc.|Peptidomimetic macrocycles| US20180201693A1|2015-07-09|2018-07-19|Genmab A/S|Bispecific and multispecific antibodies and method for isolation of such| WO2017019894A1|2015-07-29|2017-02-02|Novartis Ag|Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3| WO2017019897A1|2015-07-29|2017-02-02|Novartis Ag|Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3| CN107847574A|2015-07-30|2018-03-27|宏观基因有限公司|Pd‑1结合分子和其使用方法| JP2018522562A|2015-08-05|2018-08-16|ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド|Anti-CD154 antibody and method of using the same| CN108350048A|2015-08-07|2018-07-31|阿列索治疗公司|具有SIRP-α结构域或其变体的构建体| JP2018526357A|2015-08-13|2018-09-13|アムジエン・インコーポレーテツド|Charged depth filtration of antigen-binding proteins| AU2016319126A1|2015-09-10|2018-04-19|Affigen, Inc.|Sequencing-directed selection of tumor theranostics| WO2017044633A1|2015-09-10|2017-03-16|Aileron Therapeutics, Inc.|Peptidomimetic macrocycles as modulators of mcl-1| CR20180217A|2015-09-18|2018-05-03|Chugai Pharmaceutical Co Ltd|Anticuerpos que se unen a interleucina 8y sus usos| JP2018535649A|2015-09-22|2018-12-06|スプリング バイオサイエンス コーポレーション|Anti-OX40 antibody and diagnostic use thereof| MX2018003537A|2015-09-23|2018-08-01|Genentech Inc|OPTIMIZED VARIANTS OF ANTI-VEGF ANTIBODIES.| EP3352791B1|2015-09-24|2019-10-30|AbVitro LLC|Hiv antibody compositions and methods of use| US10358497B2|2015-09-29|2019-07-23|Amgen Inc.|Methods of treating cardiovascular disease with an ASGR inhibitor| CA2996902C|2015-10-02|2020-06-02|Genentech, Inc.|Pyrrolobenzodiazepine antibody drug conjugates and methods of use| JP6622392B2|2015-10-02|2019-12-18|エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト|Bispecific antibody specific for PD1 and TIM3| EP3356821B1|2015-10-02|2019-10-23|H. Hoffnabb-La Roche Ag|Cellular based fret assay for the determination of simultaneous binding| US20170096485A1|2015-10-02|2017-04-06|Hoffmann-La Roche Inc.|Bispecific t cell activating antigen binding molecules| JP2018533928A|2015-10-02|2018-11-22|エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト|Bispecific anti-CEAXCD3 T cell activation antigen binding molecule| WO2017055392A1|2015-10-02|2017-04-06|F. Hoffmann-La Roche Ag|Anti-cd3xcd44v6 bispecific t cell activating antigen binding molecules| MX2018003820A|2015-10-02|2018-12-10|F Hoffmann La Roche Ag|SPECIFIC BIESPECIFIC ANTIBODIES FOR A TNF CO-STIMULATOR RECEIVER.| WO2017055385A1|2015-10-02|2017-04-06|F. Hoffmann-La Roche Ag|Anti-cd3xgd2 bispecific t cell activating antigen binding molecules| WO2017055393A1|2015-10-02|2017-04-06|F. Hoffmann-La Roche Ag|Anti-cd3xtim-3 bispecific t cell activating antigen binding molecules| JP2018533929A|2015-10-02|2018-11-22|エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト|二重特異性抗ｃｄ１９×ｃｄ３ｔ細胞活性化抗原結合分子| WO2017055388A2|2015-10-02|2017-04-06|F. Hoffmann-La Roche Ag|Bispecific t cell activating antigen binding molecules| US20180282410A1|2015-10-02|2018-10-04|Hoffmann-La Roche Inc.|Anti-cd3xrob04 bispecific t cell activating antigen binding molecules| AU2016329251A1|2015-10-02|2018-03-29|F. Hoffmann-La Roche Ag|Anti-PD1 antibodies and methods of use| EP3150637A1|2015-10-02|2017-04-05|F. Hoffmann-La Roche AG|Multispecific antibodies| KR20180054877A|2015-10-07|2018-05-24|에프. 호프만-라 로슈 아게|공자극 tnf 수용체에 대해 4가를 갖는 이중특이적 항체| KR101851380B1|2015-10-12|2018-04-23|아주대학교산학협력단|효모접합을 이용한 항체 ch3 도메인 이종이중체 돌연변이쌍 제조 방법 및 이에 의하여 제조된 ch3 돌연변이체 쌍| WO2017064675A1|2015-10-16|2017-04-20|Genentech, Inc.|Hindered disulfide drug conjugates| US10370399B2|2015-10-20|2019-08-06|Genentech, Inc.|Calicheamicin-antibody-drug conjugates and methods of use| EP3184547A1|2015-10-29|2017-06-28|F. Hoffmann-La Roche AG|Anti-tpbg antibodies and methods of use| CA3000048A1|2015-10-29|2017-05-04|F. Hoffmann-La Roche Ag|Anti-variant fc-region antibodies and methods of use| CN108289951A|2015-10-30|2018-07-17|豪夫迈·罗氏有限公司|抗-因子d抗体和缀合物| BR112018008901A8|2015-11-03|2019-02-26|Janssen Biotech Inc|subcutaneous anti-cd 38 antibody formulations and their uses| CN108602884A|2015-11-08|2018-09-28|豪夫迈·罗氏有限公司|筛选多特异性抗体的方法| EP3387013A1|2015-12-07|2018-10-17|Xencor, Inc.|Heterodimeric antibodies that bind cd3 and psma| EP3178848A1|2015-12-09|2017-06-14|F. Hoffmann-La Roche AG|Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies| EP3252078A1|2016-06-02|2017-12-06|F. Hoffmann-La Roche AG|Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer| CN106883297B|2015-12-16|2019-12-13|苏州康宁杰瑞生物科技有限公司|基于ch3结构域的异二聚体分子、其制备方法及用途| JP2019502698A|2015-12-17|2019-01-31|ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド|Ｈｌａ−ｄｒに特異的に結合する抗体及びその使用| MX2018007423A|2015-12-17|2018-11-09|Novartis Ag|ANTIBODY MOLECULES THAT JOIN PD-1 AND USES OF THE SAME.| WO2017106810A2|2015-12-17|2017-06-22|Novartis Ag|Combination of c-met inhibitor with antibody molecule to pd-1 and uses thereof| CN108779182A|2015-12-28|2018-11-09|麻省理工学院|具有恒定区突变的双特异性抗体及其用途| BR112018011029A2|2016-01-08|2018-11-21|Hoffmann La Roche|methods for treating or delaying cancer progression and improving immune function in a cancer individual, uses of a binding antagonist and a bispecific antibody, compositions and kits| BR112018014762A2|2016-01-20|2018-12-26|Genentech Inc|método de tratamento da doença de alzheimerprecoce| EP3405492B1|2016-01-21|2020-10-21|Novartis AG|Multispecific molecules targeting cll-1| KR20180119632A|2016-02-29|2018-11-02|제넨테크, 인크.|암에 대한 치료 및 진단 방법| WO2017149515A1|2016-03-04|2017-09-08|Novartis Ag|Cells expressing multiple chimeric antigen receptormolecules and uses therefore| KR101834708B1|2016-03-14|2018-03-06|추가이 세이야쿠 가부시키가이샤|암의 치료에 이용하기 위한 세포상해 유도 치료제| WO2017165464A1|2016-03-21|2017-09-28|Elstar Therapeutics, Inc.|Multispecific and multifunctional molecules and uses thereof| KR20180128407A|2016-03-22|2018-12-03|에프. 호프만-라 로슈 아게|프로테아제-활성화된 t 세포 이중특이적 분자| WO2017165683A1|2016-03-23|2017-09-28|Novartis Ag|Cell secreted minibodies and uses thereof| WO2017165734A1|2016-03-25|2017-09-28|Genentech, Inc.|Multiplexed total antibody and antibody-conjugated drug quantification assay| JP2019513018A|2016-03-31|2019-05-23|エヌジーエム バイオファーマシューティカルス，インコー|結合タンパク質及びその使用方法| WO2017180864A1|2016-04-14|2017-10-19|Genentech, Inc.|Anti-rspo3 antibodies and methods of use| EP3443350A2|2016-04-15|2019-02-20|H. Hoffnabb-La Roche Ag|Methods for monitoring and treating cancer| CN109154027A|2016-04-15|2019-01-04|豪夫迈·罗氏有限公司|用于监测和治疗癌症的方法| SG11201809041TA|2016-04-15|2018-11-29|Novartis Ag|Compositions and methods for selective protein expression| AU2017253240A1|2016-04-20|2018-09-20|Regeneron Pharmaceuticals, Inc.|Compositions and methods for making antibodies based on use of an expression-enhancing locus| EA201892010A1|2016-04-20|2019-03-29|Регенерон Фармасьютикалз, Инк.|Композиции и способы получения антител, основанные на применении локусов, обеспечивающих повышенную экспрессию| AU2017259869A1|2016-05-02|2018-09-27|F. Hoffmann-La Roche Ag|The contorsbody - a single chain target binder| JP2019518012A|2016-05-11|2019-06-27|エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト|修飾された抗テネイシン抗体及び使用方法| EP3243836A1|2016-05-11|2017-11-15|F. Hoffmann-La Roche AG|C-terminally fused tnf family ligand trimer-containing antigen binding molecules| WO2017194442A1|2016-05-11|2017-11-16|F. Hoffmann-La Roche Ag|Antigen binding molecules comprising a tnf family ligand trimer and a tenascin binding moiety| KR20180137517A|2016-05-13|2018-12-27|바이오아트라, 엘엘씨|항 ror2 항체, 항체 단편 및 이의 면역접합체와 이것들의 용도| EP3243832A1|2016-05-13|2017-11-15|F. Hoffmann-La Roche AG|Antigen binding molecules comprising a tnf family ligand trimer and pd1 binding moiety| MX2018014047A|2016-05-17|2019-06-20|Genentech Inc|STROMAL GENES SIGNATURES FOR DIAGNOSIS AND USE IN IMMUNOTHERAPY.| EP3458101A1|2016-05-20|2019-03-27|H. Hoffnabb-La Roche Ag|Protac antibody conjugates and methods of use| CN109789203A|2016-05-23|2019-05-21|动量制药公司|与经改造的Fc构建体相关的组合物和方法| JP2019520063A|2016-05-26|2019-07-18|チールー ピュージェット サウンド バイオセラビューティクス コーポレイション|抗体の混合物| JP2019519769A|2016-05-27|2019-07-11|ジェネンテック， インコーポレイテッド|部位特異的抗体−薬物複合体の特徴付けのための生化学分析的方法| CN110603266A|2016-06-02|2019-12-20|豪夫迈·罗氏有限公司|用于治疗癌症的ii型抗cd20抗体和抗cd20/cd3双特异性抗体| WO2017210617A2|2016-06-02|2017-12-07|Porter, David, L.|Therapeutic regimens for chimeric antigen receptor - expressing cells| JP2019527673A|2016-06-06|2019-10-03|ジェネンテック， インコーポレイテッド|シルベストロール抗体−薬物コンジュゲート及び使用方法| US10793632B2|2016-08-30|2020-10-06|Xencor, Inc.|Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors| US10787518B2|2016-06-14|2020-09-29|Xencor, Inc.|Bispecific checkpoint inhibitor antibodies| KR20190039929A|2016-06-17|2019-04-16|제넨테크, 인크.|다중 특이적 항체의 정제| EP3475298A1|2016-06-24|2019-05-01|H. Hoffnabb-La Roche Ag|Anti-polyubiquitin multispecific antibodies| US20190233533A1|2016-06-28|2019-08-01|Umc Utrecht Holding B.V.|Treatment Of IgE-Mediated Diseases With Antibodies That Specifically Bind CD38| CA3029328A1|2016-06-28|2018-01-04|Xencor, Inc.|Heterodimeric antibodies that bind somatostatin receptor 2| US20190241878A1|2016-07-01|2019-08-08|Resolve Therapeutics, Llc|Optimized binuclease fusions and methods| EP3478717A1|2016-07-04|2019-05-08|H. Hoffnabb-La Roche Ag|Novel antibody format| EP3484922A1|2016-07-14|2019-05-22|Genmab A/S|Multispecific antibodies against cd40 and cd137| JP2019525956A|2016-07-15|2019-09-12|ノバルティス アーゲー|キメラ抗原受容体をキナーゼ阻害薬と併用して使用したサイトカイン放出症候群の治療及び予防| CN109476763A|2016-07-19|2019-03-15|伊班绰斯有限责任公司|双特异性蛋白质及其制备方法| CA3031469A1|2016-07-22|2018-01-25|Amgen Inc.|Methods of purifying fc-containing proteins| KR20190034588A|2016-07-28|2019-04-02|노파르티스 아게|키메라 항원 수용체 및 pd-1 억제제의 조합 요법| CA3027018A1|2016-07-29|2018-02-01|Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha|Bispecific antibody exhibiting increased alternative fviii-cofactor-function activity| BR112019002035A2|2016-08-01|2019-05-14|Novartis Ag|tratamento de câncer usando um receptor de antígeno quimérico em combinação com um inibidor de uma molécula pró-macrófago m2| WO2018026942A1|2016-08-02|2018-02-08|Merrimack Pharmaceuticals, Inc.|Heteromeric polypeptides| JP2019530434A|2016-08-05|2019-10-24|ジェネンテック， インコーポレイテッド|アゴニスト活性を有する多価及び多重エピトープ抗体ならびに使用方法| EP3496763A1|2016-08-11|2019-06-19|Genentech, Inc.|Pyrrolobenzodiazepine prodrugs and antibody conjugates thereof| US20200229408A9|2016-08-22|2020-07-23|Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha|Gene-modified non-human animal expressing human gpc3 polypeptide| SG10201607778XA|2016-09-16|2018-04-27|Chugai Pharmaceutical Co Ltd|Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use| EP3515932A1|2016-09-19|2019-07-31|H. Hoffnabb-La Roche Ag|Complement factor based affinity chromatography| AU2017330405A1|2016-09-23|2019-02-21|Genentech, Inc.|Uses of IL-13 antagonists for treating atopic dermatitis| CN109843926A|2016-09-30|2019-06-04|豪夫迈·罗氏有限公司|针对cd3的双特异性抗体| WO2018060035A1|2016-09-30|2018-04-05|F. Hoffmann-La Roche Ag|Spr-based dual-binding assay for the functional analysis of multispecific molecules| EP3522933A1|2016-10-05|2019-08-14|H. Hoffnabb-La Roche Ag|Methods for preparing antibody drug conjugates| KR20190072528A|2016-10-06|2019-06-25|제넨테크, 인크.|암에 대한 치료 및 진단 방법| EP3523331A1|2016-10-07|2019-08-14|Novartis AG|Chimeric antigen receptors for the treatment of cancer| CA3040504A1|2016-10-14|2018-04-19|Xencor, Inc.|Il15/il15ra heterodimeric fc-fusion proteins| KR20190092380A|2016-10-19|2019-08-07|인벤라 인코포레이티드|항체 구조물| EP3532091A2|2016-10-29|2019-09-04|H. Hoffnabb-La Roche Ag|Anti-mic antibidies and methods of use| EP3535291A1|2016-11-01|2019-09-11|Genmab B.V.|Polypeptide variants and uses thereof| EP3538137A2|2016-11-08|2019-09-18|Qilu Puget Sound Biotherapeutics Corporation|Anti-pd1 and anti-ctla4 antibodies| MX2019005552A|2016-11-14|2019-08-12|Amgen Inc|BINDING PROTEINS TO BIS SPECIFIC OR BIPARATOPIC ANTIGENS AND THE USES OF THE SAME.| JP2020503260A|2016-11-15|2020-01-30|ジェネンテック， インコーポレイテッド|抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３二重特異性抗体による処置のための投与| WO2018090950A1|2016-11-18|2018-05-24|北京韩美药品有限公司|抗pd‐1/抗her2天然抗体结构样异源二聚体形式双特异抗体及其制备| TW201829463A|2016-11-18|2018-08-16|瑞士商赫孚孟拉羅股份公司|抗hla-g抗體及其用途| WO2018094300A1|2016-11-19|2018-05-24|Potenza Therapeutics, Inc.|Anti-gitr antigen-binding proteins and methods of use thereof| AU2017363309A1|2016-11-23|2019-07-11|Bioverativ Therapeutics Inc.|Mono- and bispecific antibodies binding to coagulation factor IX and coagulation factor X| EP3551655A2|2016-12-07|2019-10-16|Genentech, Inc.|Anti-tau antibodies and methods of their use| WO2018106781A1|2016-12-07|2018-06-14|Genentech, Inc|Anti-tau antibodies and methods of use| CN110114674A|2016-12-13|2019-08-09|豪夫迈·罗氏有限公司|确定肿瘤样品中存在靶抗原的方法| CA3039430A1|2016-12-19|2018-06-28|F. Hoffmann-La Roche Ag|Combination therapy with targeted 4-1bbagonists| CA3039446A1|2016-12-20|2018-06-28|F. Hoffmann-La Roche Ag|Combination therapy of anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and 4-1bbagonists| AU2017384276B2|2016-12-21|2020-07-02|F. Hoffmann-La Roche Ag|In vitro glycoengineering of antibodies| KR20190082943A|2016-12-21|2019-07-10|에프. 호프만-라 로슈 아게|항체의 시험관 내 당조작 방법| CN110100007A|2016-12-21|2019-08-06|豪夫迈·罗氏有限公司|用于体外糖工程化抗体的酶的再使用| EP3559666A1|2016-12-21|2019-10-30|H. Hoffnabb-La Roche Ag|Assay for determining antibody or ligand binding and function| US20190322767A1|2016-12-23|2019-10-24|Innate Pharma|Heterodimeric antigen binding proteins| MX2019007795A|2017-01-03|2019-08-16|Hoffmann La Roche|BISPECIFIC ANTIGEN BINDING MOLECULES INCLUDING CLONE 20H4.9 ANTI-4-1BB.| CN110462038A|2017-02-07|2019-11-15|第一三共株式会社|抗gprc5d抗体和包含所述抗体的分子| MX2019009485A|2017-02-10|2019-11-05|Genentech Inc|ANTIBODIES AGAINST TRIPTASE, COMPOSITIONS OF THESE AND USES OF THEM.| US20200181277A1|2017-02-10|2020-06-11|Genmab B.V.|Polypeptide variants and uses thereof| EP3360898A1|2017-02-14|2018-08-15|Boehringer Ingelheim International GmbH|Bispecific anti-tnf-related apoptosis-inducing ligand receptor 2 and anti-cadherin 17 binding molecules for the treatment of cancer| WO2018151820A1|2017-02-16|2018-08-23|Elstar Therapeutics, Inc.|Multifunctional molecules comprising a trimeric ligand and uses thereof| US20190382484A1|2017-02-24|2019-12-19|Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha|Pharmaceutical composition, antigen-binding molecules, treatment method, and screening method| AU2018228873A1|2017-03-01|2019-08-29|Genentech, Inc.|Diagnostic and therapeutic methods for cancer| JP2020510658A|2017-03-02|2020-04-09|ノバルティス アーゲー|操作されたヘテロ二量体タンパク質| EP3592769A1|2017-03-09|2020-01-15|Genmab A/S|Antibodies against pd-l1| PE20191360A1|2017-03-10|2019-10-01|Hoffmann La Roche|Metodo para producir anticuerpos multiespecificos| BR112019019658A2|2017-03-22|2020-04-22|Ascendis Pharma As|conjugados, composições farmacêuticas, método para tratar uma indicação ocular e método para produzir um conjugado de fármaco de hidrogel| CA3056248A1|2017-03-22|2018-09-27|Genentech, Inc.|Optimized antibody compositions for treatment of ocular disorders| SG11201908326YA|2017-03-28|2019-10-30|Genentech Inc|Methods of treating neurodegenerative diseases| WO2018178055A1|2017-03-29|2018-10-04|F. Hoffmann-La Roche Ag|Bispecific antigen binding molecule for a costimulatory tnf receptor| JP2020515541A|2017-03-29|2020-05-28|エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト|共刺激性ｔｎｆ受容体に対する二重特異性抗原結合分子| EP3601354A1|2017-03-31|2020-02-05|Genmab Holding B.V.|Bispecific anti-cd37 antibodies, monoclonal anti-cd37 antibodies and methods of use thereof| SG11201909156RA|2017-04-01|2019-10-30|Beijing hanmi pharm co ltd|Anti-pd-l1/anti-pd-1 natural antibody structure-like heterodimeric bispecific antibody and preparation thereof| CN110392692A|2017-04-03|2019-10-29|豪夫迈·罗氏有限公司|抗pd-1抗体与突变体il-2或与il-15的免疫缀合物| JP2020512814A|2017-04-03|2020-04-30|エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト|免疫抱合体| CR20190430A|2017-04-03|2019-11-01|Hoffmann La Roche|Anticuerpos que se unen a steap-1| MX2019011858A|2017-04-03|2019-11-21|Oncologie Inc|METHODS TO TREAT CANCER WITH ANTIBODIES TARGETING PS WITH IMMUNOONCOLOGICAL AGENTS.| AU2018247796A1|2017-04-04|2019-08-29|F. Hoffmann-La Roche Ag|Novel bispecific antigen binding molecules capable of specific binding to CD40 and to FAP| KR20190122752A|2017-04-05|2019-10-30|에프. 호프만-라 로슈 아게|항-lag3 항체| JP2020516252A|2017-04-05|2020-06-11|エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト|Bispecific antibody that specifically binds to PD1 and LAG3| US20190010242A1|2017-04-11|2019-01-10|Inhibrx, Inc.|Multispecific polypeptide constructs having constrained cd3 binding and methods of using the same| AU2018250875A1|2017-04-13|2019-10-03|F. Hoffmann-La Roche Ag|An interleukin-2 immunoconjugate, a CD40 agonist, and optionally a PD-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer| JP2020517628A|2017-04-21|2020-06-18|ジェネンテック， インコーポレイテッド|疾患の治療のためのｋｌｋ５アンタゴニストの使用| US20200055948A1|2017-04-28|2020-02-20|Novartis Ag|Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor| EP3615068A1|2017-04-28|2020-03-04|Novartis AG|Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor| EP3630836A1|2017-05-31|2020-04-08|Elstar Therapeutics, Inc.|Multispecific molecules that bind to myeloproliferative leukemiaprotein and uses thereof| CN111328335A|2017-06-07|2020-06-23|根马布私人有限公司|基于突变igg六聚体的治疗性抗体| UY37758A|2017-06-12|2019-01-31|Novartis Ag|METHOD OF MANUFACTURING OF BIESPECTIFIC ANTIBODIES, BISPECTIFIC ANTIBODIES AND THERAPEUTIC USE OF SUCH ANTIBODIES| CU20190109A7|2017-06-22|2020-10-20|Novartis Ag|ANTIBODY MOLECULES THAT BIND CD73| KR20200022447A|2017-06-27|2020-03-03|노파르티스 아게|Dosage regimens of anti-TIM-3 antibodies and uses thereof| AR112603A1|2017-07-10|2019-11-20|Lilly Co Eli|Anticuerpos biespecíficos inhibidores de punto de control| JP2020527572A|2017-07-20|2020-09-10|ノバルティス アーゲー|Anti-LAG-3 antibody dosage regimen and its use| AU2018304458A1|2017-07-21|2020-02-06|Foundation Medicine, Inc.|Therapeutic and diagnostic methods for cancer| EP3658589A1|2017-07-26|2020-06-03|Forty Seven, Inc.|Anti-sirp-alpha antibodies and related methods| AU2018309339A1|2017-08-04|2020-02-20|BioNTech SE|Binding agents binding to PD-L1 and CD137 and use thereof| WO2019033043A2|2017-08-11|2019-02-14|Genentech, Inc.|Anti-cd8 antibodies and uses thereof| WO2019040674A1|2017-08-22|2019-02-28|Sanabio, Llc|Soluble interferon receptors and uses thereof| TWI667254B|2017-09-29|2019-08-01|日商中外製藥股份有限公司|Multispecific antigen-binding molecule with functional replacement factor VIII coagulation factorand pharmaceutical preparation containing the molecule| WO2019077092A1|2017-10-20|2019-04-25|F. Hoffmann-La Roche Ag|Method for generating multispecific antibodies from monospecific antibodies| CN111372947A|2017-10-30|2020-07-03|豪夫迈·罗氏有限公司|在体内从单特异性抗体产生多特异性抗体的方法| CN111295392A|2017-11-01|2020-06-16|豪夫迈·罗氏有限公司|Compbody–多价靶结合物| CN111246884A|2017-11-01|2020-06-05|豪夫迈·罗氏有限公司|新颖的含有tnf家族配体三聚体的抗原结合分子| CA3076027A1|2017-11-01|2019-05-09|F. Hoffmann-La Roche Ag|Bispecific 2+1 contorsbodies| AU2018358904A1|2017-11-01|2020-04-16|F. Hoffmann-La Roche Ag|TriFab-contorsbody| AU2018359506A1|2017-11-01|2020-04-23|F. Hoffmann-La Roche Ag|Combination therapy with targeted OX40 agonists| KR20200075860A|2017-11-06|2020-06-26|제넨테크, 인크.|How to diagnose and treat cancer| AU2018368731A1|2017-11-16|2020-05-14|Novartis Ag|Combination therapies| CA3079363A1|2017-11-21|2019-05-31|Innate Pharma|Multispecific antigen binding proteins| WO2019122052A2|2017-12-21|2019-06-27|F. Hoffmann-La Roche Ag|Antibodies binding to hla-a2/wt1| EP3502140A1|2017-12-21|2019-06-26|F. Hoffmann-La Roche AG|Combination therapy of tumor targeted icos agonists with t-cell bispecific molecules| TW201929907A|2017-12-22|2019-08-01|美商建南德克公司|Use of PILRA binding agents for the treatment of diseases| EP3728327A1|2017-12-22|2020-10-28|F. Hoffmann-La Roche AG|Depletion of light chain mispaired antibody variants by hydrophobic interaction chromatography| WO2019129677A1|2017-12-29|2019-07-04|F. Hoffmann-La Roche Ag|Anti-vegf antibodies and methods of use| EP3732193A1|2017-12-29|2020-11-04|Alector LLC|Anti-tmem106b antibodies and methods of use thereof| CA3088107A1|2018-01-12|2019-07-18|Genzyme Corporation|Methods for the quantitation of polypeptides| CA3088649A1|2018-01-16|2019-07-25|Lakepharma, Inc.|Bispecific antibody that binds cd3 and another target| WO2019145455A1|2018-01-24|2019-08-01|Genmab B.V.|Polypeptide variants and uses thereof| WO2019149716A1|2018-01-31|2019-08-08|F. Hoffmann-La Roche Ag|Bispecific antibodies comprising an antigen-binding site binding to lag3| AU2019215031A1|2018-01-31|2020-08-20|Novartis Ag|Combination therapy using a chimeric antigen receptor| WO2019152715A1|2018-01-31|2019-08-08|Alector Llc|Anti-ms4a4a antibodies and methods of use thereof| WO2019149715A1|2018-01-31|2019-08-08|F. Hoffmann-La Roche Ag|Stabilized immunoglobulin domains| WO2019148412A1|2018-02-01|2019-08-08|Merck Sharp & Dohme Corp.|Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies| SG11202006712XA|2018-02-06|2020-08-28|Hoffmann La Roche|Treatment of ophthalmologic diseases| CA3089287A1|2018-02-08|2019-08-15|Genentech, Inc.|Bispecific antigen-binding molecules and methods of use| KR20200118474A|2018-02-09|2020-10-15|제넨테크, 인크.|Treatment and diagnosis method for mast cell mediated inflammatory disease| TW201936641A|2018-02-09|2019-09-16|瑞士商赫孚孟拉羅股份公司|GPRC5D-binding antibody| AU2019218433A1|2018-02-11|2020-09-03|Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd.|Anti-PD-1/anti-VEGF natural antibody structure-like heterodimeric form bispecific antibody and preparation thereof| WO2019160007A1|2018-02-14|2019-08-22|中外製薬株式会社|抗原結合分子および組合せ| WO2019175198A2|2018-03-12|2019-09-19|Genmab A/S|Antibodies| TW202003561A|2018-03-13|2020-01-16|瑞士商赫孚孟拉羅股份公司|使用靶向4-1bb 之促效劑的組合療法| WO2019175071A1|2018-03-13|2019-09-19|F. Hoffmann-La Roche Ag|Therapeutic combination of 4-1 bb agonists with anti-cd20 antibodies| WO2019178362A1|2018-03-14|2019-09-19|Elstar Therapeutics, Inc.|Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof| WO2019178364A2|2018-03-14|2019-09-19|Elstar Therapeutics, Inc.|Multifunctional molecules and uses thereof| US20200040103A1|2018-03-14|2020-02-06|Genentech, Inc.|Anti-klk5 antibodies and methods of use| WO2019191552A1|2018-03-29|2019-10-03|Genentech, Inc.|Modulating lactogenic activity in mammalian cells| TW202011029A|2018-04-04|2020-03-16|美商建南德克公司|偵測及定量fgf21之方法| TW202010757A|2018-04-11|2020-03-16|美商英伊布里克斯公司|具有經受限cd3結合的多重特異性多肽構築體以及相關方法及用途| CA3094235A1|2018-04-13|2019-10-17|F. Hoffmann-La Roche Ag|Her2-targeting antigen binding molecules comprising 4-1bbl| WO2019200229A1|2018-04-13|2019-10-17|Novartis Ag|Dosage regimens for anti-pd-l1 antibodies and uses thereof| TW201945394A|2018-04-18|2019-12-01|瑞士商赫孚孟拉羅股份公司|Multispecific antibodies and uses thereof| TW201945395A|2018-04-18|2019-12-01|瑞士商赫孚孟拉羅股份公司|Anti-HLA-G antibodies and uses thereof| WO2019210153A1|2018-04-27|2019-10-31|Novartis Ag|Car t cell therapies with enhanced efficacy| WO2019211472A1|2018-05-03|2019-11-07|Genmab B.V.|Antibody variant combinations and uses thereof| WO2019219721A1|2018-05-18|2019-11-21|F. Hoffmann-La Roche Ag|Targeted intracellular delivery of large nucleic acids| US20200109195A1|2018-05-21|2020-04-09|Compass Therapeutics Llc|Compositions and methods for enhancing the killing of target cells by nk cells| WO2019226658A1|2018-05-21|2019-11-28|Compass Therapeutics Llc|Multispecific antigen-binding compositions and methods of use| WO2019227003A1|2018-05-25|2019-11-28|Novartis Ag|Combination therapy with chimeric antigen receptortherapies| TW202016134A|2018-05-25|2020-05-01|美商阿列克特有限責任公司|抗-sirpa 抗體及其使用方法| WO2019232244A2|2018-05-31|2019-12-05|Novartis Ag|Antibody molecules to cd73 and uses thereof| UY38251A|2018-06-01|2019-12-31|Novartis Ag|Moléculas de unión contra bcma y usos de las mismas| TW202016151A|2018-06-09|2020-05-01|德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司|針對癌症治療之多特異性結合蛋白| WO2019241426A1|2018-06-13|2019-12-19|Novartis Ag|Bcma chimeric antigen receptors and uses thereof| WO2019246293A2|2018-06-19|2019-12-26|Atarga, Llc|Antibody molecules to complement component 5 and uses thereof| WO2019243636A1|2018-06-22|2019-12-26|Genmab Holding B.V.|Anti-cd37 antibodies and anti-cd20 antibodies, compositions and methods of use thereof| WO2020006374A2|2018-06-29|2020-01-02|Alector Llc|Anti-sirp-beta1 antibodies and methods of use thereof| WO2020010250A2|2018-07-03|2020-01-09|Elstar Therapeutics, Inc.|Anti-tcr antibody molecules and uses thereof| WO2020007817A1|2018-07-04|2020-01-09|F. Hoffmann-La Roche Ag|Novel bispecific agonistic 4-1bb antigen binding molecules| WO2020012337A1|2018-07-10|2020-01-16|Novartis Ag|3-piperidine-2,6-dione derivatives and their use in the treatment of i karos family zinc finger 2 -dependent diseases| US20200017600A1|2018-07-13|2020-01-16|Genmab A/S|Variants of cd38 antibody and uses thereof| EP3618928A1|2018-07-13|2020-03-11|Alector LLC|Anti-sortilin antibodies and methods of use thereof| WO2020012038A1|2018-07-13|2020-01-16|Genmab A/S|Trogocytosis-mediated therapy using cd38 antibodies| WO2020023553A1|2018-07-24|2020-01-30|Inhibrx, Inc.|Multispecific polypeptide constructs containing a constrained cd3 binding domain and a receptor binding region and methods of using the same| WO2020021465A1|2018-07-25|2020-01-30|Advanced Accelerator ApplicationsS.R.L.|Method of treatment of neuroendocrine tumors| US20200047085A1|2018-08-09|2020-02-13|Regeneron Pharmaceuticals, Inc.|Methods for assessing binding affinity of an antibody variant to the neonatal fc receptor| TW202021618A|2018-08-17|2020-06-16|美商２３與我有限公司|抗ｉｌ１ｒａｐ抗體及其使用方法| GB201814281D0|2018-09-03|2018-10-17|Femtogenix Ltd|Cytotoxic agents| TW202026314A|2018-09-10|2020-07-16|美商建南德克公司|用於親和毛細管電泳之系統及方法| WO2020061060A1|2018-09-19|2020-03-26|Genentech, Inc.|Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer| US20200095330A1|2018-09-24|2020-03-26|The Medical College Of Wisconsin, Inc.|System and method for the development of cd30 bispecific antibodies for immunotherapy of cd30+ malignancies| US20200190207A1|2018-10-01|2020-06-18|Hoffmann-La Roche Inc.|Bispecific antigen binding molecules comprising anti-FAP clone 212| WO2020070035A1|2018-10-01|2020-04-09|F. Hoffmann-La Roche Ag|Bispecific antigen binding molecules with trivalent binding to cd40| WO2020070313A1|2018-10-04|2020-04-09|Genmab Holding B.V.|Pharmaceutical compositions comprising bispecific anti-cd37 antibodies| TW202021986A|2018-10-11|2020-06-16|美商英伊布里克斯公司|5t4單域抗體及其治療性組合物| TW202028245A|2018-10-11|2020-08-01|美商英伊布里克斯公司|Dll3單域抗體及其治療性組合物| WO2020077257A1|2018-10-11|2020-04-16|Inhibrx, Inc.|Pd-1 single domain antibodies and therapeutic compositions thereof| WO2020076970A1|2018-10-11|2020-04-16|Inhibrx, Inc.|B7h3 single domain antibodies and therapeutic compositions thereof| WO2020081767A1|2018-10-18|2020-04-23|Genentech, Inc.|Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer| WO2020086858A1|2018-10-24|2020-04-30|Genentech, Inc.|Conjugated chemical inducers of degradation and methods of use| WO2020089051A1|2018-10-29|2020-05-07|F. Hoffmann-La Roche Ag|Antibody formulation| WO2020092455A2|2018-10-29|2020-05-07|The Broad Institute, Inc.|Car t cell transcriptional atlas| WO2020094744A1|2018-11-06|2020-05-14|Genmab A/S|Antibody formulation| WO2020104496A1|2018-11-20|2020-05-28|INSERM |Bispecific antibody targeting transferrin receptor 1 and soluble antigen| WO2020115115A1|2018-12-05|2020-06-11|Morphosys Ag|Multispecific antigen-binding molecules| WO2020117257A1|2018-12-06|2020-06-11|Genentech, Inc.|Combination therapy of diffuse large b-cell lymphoma comprising an anti-cd79b immunoconjugates, an alkylating agent and an anti-cd20 antibody| WO2020123275A1|2018-12-10|2020-06-18|Genentech, Inc.|Photocrosslinking peptides for site specific conjugation to fc-containing proteins| WO2020131697A2|2018-12-17|2020-06-25|Revitope Limited|Twin immune cell engager| WO2020132230A2|2018-12-20|2020-06-25|Genentech, Inc.|Modified antibody fcs and methods of use| WO2020128972A1|2018-12-20|2020-06-25|Novartis Ag|Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-piperidine-2,6-dione derivatives| US20200199227A1|2018-12-20|2020-06-25|23Andme, Inc.|Anti-cd96 antibodies and methods of use thereof| WO2020128892A1|2018-12-20|2020-06-25|Novartis Ag|Extended low dose regimens for mdm2 inhibitors| WO2020127618A1|2018-12-21|2020-06-25|F. Hoffmann-La Roche Ag|Tumor-targeted agonistic cd28 antigen binding molecules| WO2020132220A1|2018-12-21|2020-06-25|23Andme, Inc.|Anti-il-36 antibodies and methods of use thereof| WO2020127619A1|2018-12-21|2020-06-25|F. Hoffmann-La Roche Ag|Antibodies binding to cd3| US20200223925A1|2018-12-21|2020-07-16|Hoffmann-La Roche Inc.|Tumor-targeted superagonistic cd28 antigen binding molecules| WO2020141117A1|2018-12-30|2020-07-09|F. Hoffmann-La Roche Ag|Ph-gradient spr-based binding assay| WO2020142740A1|2019-01-04|2020-07-09|Resolve Therapeutics, Llc|Treatment of sjogren's disease with nuclease fusion proteins| WO2020148677A1|2019-01-18|2020-07-23|Janssen Biotech, Inc.|Gprc5d chimeric antigen receptors and cells expressing the same| GB201901197D0|2019-01-29|2019-03-20|Femtogenix Ltd|G-A Crosslinking cytotoxic agents| WO2020165834A1|2019-02-15|2020-08-20|Novartis Ag|Substituted 3-piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof| WO2020165833A1|2019-02-15|2020-08-20|Novartis Ag|3-isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof| US20200264416A1|2019-02-15|2020-08-20|S Chris Hinnah|Methods and systems for automated imaging of three-dimensional objects| WO2020172601A1|2019-02-21|2020-08-27|Elstar Therapeutics, Inc.|Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof| WO2020172598A1|2019-02-21|2020-08-27|Elstar Therapeutics, Inc.|Multifunctional molecules that bind to t cells and uses thereof to treat autoimmune disorders| WO2020172596A1|2019-02-21|2020-08-27|Elstar Therapeutics, Inc.|Anti-tcr antibody molecules and thereof| WO2020172571A1|2019-02-21|2020-08-27|Elstar Therapeutics, Inc.|Multifunctional molecules that bind to t cell related cancer cells and uses thereof| WO2020172605A1|2019-02-21|2020-08-27|Elstar Therapeutics, Inc.|Antibody molecules that bind to nkp30 and uses thereof| WO2020172553A1|2019-02-22|2020-08-27|Novartis Ag|Combination therapies of egfrviii chimeric antigen receptors and pd-1 inhibitors| WO2020180811A1|2019-03-04|2020-09-10|Qilu Puget Sound Biotherapeutics Corporation|Anti-sirp-alpha antibodies| WO2020185535A1|2019-03-08|2020-09-17|Genentech, Inc.|Methods for detecting and quantifying membrane-associated proteins on extracellular vesicles| WO2020186176A1|2019-03-14|2020-09-17|Genentech, Inc.|Treatment of cancer with her2xcd3 bispecific antibodies in combination with anti-her2 mab| WO2020200941A1|2019-03-29|2020-10-08|F. Hoffmann-La Roche Ag|Spr-based binding assay for the functional analysis of multivalent molecules| WO2020200944A1|2019-03-29|2020-10-08|F. Hoffmann-La Roche Ag|Method for generating avid-binding multispecific antibodies| WO2020205523A1|2019-03-29|2020-10-08|Atarga, Llc|Anti fgf23 antibody| WO2020208049A1|2019-04-12|2020-10-15|F. Hoffmann-La Roche Ag|Bispecific antigen binding molecules comprising lipocalin muteins| WO2020214995A1|2019-04-19|2020-10-22|Genentech, Inc.|Anti-mertk antibodies and their methods of use| WO2020216879A1|2019-04-25|2020-10-29|F. Hoffmann-La Roche Ag|Therapeutic multispecific polypeptides activated by polypeptide chain exchange| WO2020216883A1|2019-04-25|2020-10-29|F. Hoffmann-La Roche Ag|Activatable therapeutic multispecific polypeptides with extended half-life| WO2020216878A1|2019-04-25|2020-10-29|F. Hoffmann-La Roche Ag|Generation of antibody-derived polypeptides by polypeptide chain exchange|
法律状态:
2012-01-06| A621| Written request for application examination|Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120105 | 2012-01-06| A521| Written amendment|Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120105 | 2012-12-18| A521| Written amendment|Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121217 | 2013-09-13| A521| Written amendment|Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130912 | 2013-09-24| A521| Written amendment|Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130912 | 2013-10-28| A131| Notification of reasons for refusal|Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131025 | 2014-01-25| A601| Written request for extension of time|Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140124 | 2014-02-03| A602| Written permission of extension of time|Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140131 | 2014-02-14| A601| Written request for extension of time|Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140213 | 2014-02-21| A602| Written permission of extension of time|Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140220 | 2014-04-26| A521| Written amendment|Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140425 | 2014-11-06| A131| Notification of reasons for refusal|Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141105 | 2015-02-05| A601| Written request for extension of time|Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150205 | 2015-03-03| A601| Written request for extension of time|Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150303 | 2015-05-07| A521| Written amendment|Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150507 | 2015-05-08| RD04| Notification of resignation of power of attorney|Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20150508 | 2015-07-03| A02| Decision of refusal|Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20150702 | 2015-11-02| A521| Written amendment|Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151102 | 2016-01-15| A911| Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)|Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20160114 | 2016-02-15| A912| Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board|Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20160212 | 2016-12-28| A601| Written request for extension of time|Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20161228 | 2017-01-30| A601| Written request for extension of time|Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170130 | 2017-02-28| A601| Written request for extension of time|Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170228 | 2017-03-29| A521| Written amendment|Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170329 | 2017-06-15| A61| First payment of annual fees (during grant procedure)|Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170606 | 2017-06-16| R150| Certificate of patent or registration of utility model|Ref document number: 6157046 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 | 2020-05-29| R250| Receipt of annual fees|Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 | 2021-05-31| R250| Receipt of annual fees|Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
优先权:
[返回顶部]
申请号 | 申请日 | 专利标题 相关专利
Sulfonates, polymers, resist compositions and patterning process
Washing machine
Washing machine
Device for fixture finishing and tension adjusting of membrane
Structure for Equipping Band in a Plane Cathode Ray Tube
Process for preparation of 7 alpha-carboxyl 9, 11-epoxy steroids and intermediates useful therein an
国家/地区
|